Diabetes Y Enfermedad De Alzheimer

Estudio de la asociación de las medidas del metabolismo de la glucosa y el estado de la diabetes con los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer de amiloide y tau

Lugones Editorial©

La enfermedad de Alzheimer ha ido aumentando en prevalencia durante la última década, exacerbando su considerable carga sobre la sociedad y los sistemas de salud. La evidencia emergente sugiere que la diabetes mellitus (DM) y sus fenotipos asociados, como la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la demencia en la enfermedad de Alzheimer y conducir a un mayor riesgo de deterioro cognitivo.

Hasta la fecha, el vínculo de la DM con la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Alzheimer sigue sin estar claro, mientras que esto es importante para los diagnósticos en DM y enfermedad de Alzheimer (EA).

El uso de biomarcadores de EA permite investigar la asociación entre la DM y la EA con mayor detalle. Sin embargo, todavía falta conocimiento sobre qué factores afectan la asociación entre los biomarcadores de DM y EA.

La evidencia sugiere que la diabetes y sus fenotipos asociados pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la demencia en la enfermedad de Alzheimer y conducir a un mayor riesgo de deterioro cognitivo

Por ende, ante la evidencia contradictoria sobre la relación entre los biomarcadores de DM y EA, los autores del presente trabajo realizaron un metaanálisis de los efectos aleatorios para evaluar la correlación de las medidas del metabolismo de la glucosa y el estado de DM con biomarcadores de EA de amiloide-β y tau medidos por tomografía por emisión de positrón, líquido cefalorraquídeo.

Por lo tanto, los autores realizaron una revisión sistemática de estudios existentes para evaluar si las medidas del metabolismo de la glucosa y el estado de DM se asocian con los biomarcadores de β-amiloide y tau, evaluados mediante PET o LCR.

El deterioro del metabolismo de la glucosa y el estado de DM se asociaron con biomarcadores de tau más altos

Resultados

Asociación de medidas del metabolismo de la glucosa y estado diabético con amiloide-β. Se incluyeron 32 estudios con un total de 11.694 participantes. No se encontró una asociación significativa entre los niveles elevados de glucosa, HbA1c, índices de resistencia a la insulina o diagnóstico de DM y los biomarcadores de amiloide-β (r = −0,06, p = 0,08). Sin embargo, en estudios realizados en clínicas de memoria o en poblaciones con mayor prevalencia de demencia, se observó una asociación negativa más marcada entre glucosa/metabolismo y amiloide-β (r=−0,18; p=0,001). La heterogeneidad entre los estudios fue alta (I² = 81%).
Asociación de medidas del metabolismo de la glucosa y estado diabético con tau. Se analizaron 14 estudios con 6.230 participantes. Se encontró una asociación positiva significativa entre niveles elevados de glucosa, HbA1c, índices de resistencia a la insulina o diagnóstico de DM y los biomarcadores de tau (r=0,11; p=0,008). La heterogeneidad entre los estudios fue moderada (I² = 68%). En estudios de población general, la asociación con tau fue más fuerte (p=0,001), mientras que en estudios de clínicas de memoria o con mayor prevalencia de demencia, la asociación fue más débil pero aún significativa.
Análisis de sensibilidad. La exclusión de estudios de baja calidad no alteró significativamente los resultados principales. El análisis de regresión no mostró sesgo de publicación. Además, se observó una asociación entre glucosa/metabolismo y biomarcadores de tau en líquido cefalorraquídeo (r=0,13; p=0,02).

Diabetes tipo 2 y demencia

Discusión

El metaanálisis mostró que un metabolismo de la glucosa más deteriorado y el diagnóstico de DM se asocian con niveles más altos de biomarcadores tau, mientras que la relación con los biomarcadores de amiloide-β no es clara.

Sin embargo, en estudios clínicos centrados en memoria o con mayor prevalencia de demencia y puntuaciones de cognición global más bajas, se observó que el deterioro del metabolismo de la glucosa y la DM se relaciona con niveles más bajos de amiloide-β.

La asociación con tau parece específica de estudios poblacionales, lo que sugiere que el metabolismo de la glucosa deteriorado y la DM podrían influir en biomarcadores de tau de manera independiente a amiloide-β.

En cuanto a amiloide-β, los hallazgos coinciden con revisiones previas que no encontraron asociaciones claras entre DM y medidas de amiloide evaluadas por PET o líquido cefalorraquídeo (LCR). Estudios post-mortem también informaron menor patología de Alzheimer o ausencia de asociación con DM, lo que sugiere que la DM podría contribuir a la demencia y al deterioro cognitivo por vías distintas a la acumulación de amiloide-β.

La diabetes podría contribuir a la demencia y al deterioro cognitivo por vías distintas a la acumulación de amiloide-β

Una posible explicación es que los niveles elevados de insulina en pacientes con DM podrían tener un efecto protector frente al amiloide-β, reflejado también en asociaciones similares entre IMC más alto y menor amiloide-β.

En contraste, un metabolismo de la glucosa deteriorado y la DM se asocian con niveles elevados de tau, especialmente p-tau en LCR, biomarcador específico de Alzheimer. Este efecto podría deberse a que el deterioro metabólico exacerba la acumulación de tau solo en personas con positividad de amiloide, o bien a un tau relacionado con DM independiente de Alzheimer.

Algunos estudios sugieren que la demencia asociada a DM podría constituir una entidad separada, con amiloide-β normal y tau anormal, y evidencia genética reciente indica que la DM se vincula más con demencia vascular que con Alzheimer, apuntando a procesos de enfermedad independientes.

Deterioro cognitivo en diabetes

Los mecanismos propuestos incluyen resistencia a la insulina, factores de crecimiento similares a la insulina, lesión vascular cerebral, alteraciones del metabolismo de glucosa cerebral, inflamación, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y productos finales de glicación avanzada. La asociación con tau fue más marcada en estudios que midieron la resistencia a la insulina y se evaluó principalmente en LCR; se necesitan investigaciones adicionales usando PET para confirmar la relación.

Finalmente, se observó heterogeneidad entre los estudios, atribuible a diferencias en entornos clínicos y poblacionales, niveles de deterioro cognitivo, prediabetes versus diabetes, tratamiento, control glucémico, variabilidad de glucosa y otras comorbilidades. Además, la mayoría de los estudios incluyeron participantes blancos, por lo que los efectos metabólicos sobre biomarcadores de Alzheimer podrían ser más pronunciados en poblaciones no blancas.

Evidencia genética reciente indica que la diabetes se vincula más con demencia vascular que con Alzheimer

Conclusiones

La revisión sistemática y los hallazgos de metaanálisis sugieren que la DM y las medidas relacionadas están asociadas con biomarcadores de tau más altos, pero no con biomarcadores de β amiloide. Esto indicaría que la DM está asociada con biomarcadores de tau y demencia a través de una vía diferente a la de amiloide-β.

Si bien la DM y la EA son comorbilidades comunes, por lo tanto, podrían reflejar patrones independientes de neuropatología. Esto es valioso para mejorar los diagnósticos futuros, el pronóstico y el posible tratamiento de pacientes con DM y EA.

Se necesitan estudios futuros que evalúen la asociación entre el metabolismo de la glucosa o el estado de DM y el tau, especialmente en PET, para confirmar los hallazgos con respecto a la tau. El vínculo con los biomarcadores sanguíneos de EA recientemente desarrollados también sería un objetivo interesante para futuros estudios.

Como se encontró una heterogeneidad sustancial entre los estudios, también se debe explorar cómo las asociaciones podrían cambiar en ciertas subpoblaciones, como los diferentes grupos étnicos. Además, más investigaciones deberían explorar las posibles diferencias en las asociaciones para la prediabetes, y explorar cómo factores como la medicación con DM, su duración y gravedad, así como las comorbilidades relacionadas, podrían afectar el desarrollo de la fisiopatología de la EA.

El vínculo con los biomarcadores sanguíneos de la enfermedad de Alzheimer recientemente desarrollados también sería un objetivo interesante para futuros estudios

Diabetes y cerebro