En pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad, semaglutida 2,4 mg mejoró los síntomas y la capacidad funcional, y promovió una mayor pérdida de peso frente a placebo
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El artículo de Kosiborod et al. parte de la hipótesis de si en una dosis de 2,4 mg, semaglutida podría conducir a reducciones en los síntomas y limitaciones físicas y a una mejor función del ejercicio, además de la pérdida de peso, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad.
Su planteo se debe a que la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada está aumentando en prevalencia, y se asocia con una alta carga de síntomas y deterioro funcional, especialmente en personas con obesidad, y no se han aprobado terapias para atacar la insuficiencia cardíaca relacionada con la obesidad con fracción de eyección preservada.

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada se asocia con una alta carga de síntomas y deterioro funcional, especialmente en personas con obesidad
Introducción
La mayoría de las personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada tienen sobrepeso u obesidad, y la creciente evidencia sugiere que la obesidad y el exceso de adiposidad no son simplemente condiciones coexistentes, sino que pueden desempeñar un papel en el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
Los pacientes con esta condición y obesidad tienen características hemodinámicas y clínicas más adversas y una mayor carga de síntomas, peor capacidad funcional y una calidad de vida gravemente deteriorada.
En este sentido, se desconoce si el uso de farmacoterapias dirigidas específicamente a la obesidad puede reducir los síntomas y limitaciones físicas, y mejorar la función del ejercicio en este grupo de pacientes.
Una vez a la semana, la semaglutida administrada por vía subcutánea de 2,4 mg es un potente agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón que está aprobado para el control del peso a largo plazo y que previamente se ha demostrado que produce una pérdida de peso importante en personas con sobrepeso u obesidad y que tiene efectos favorables en los factores de riesgo cardiometabólicos.

La evidencia sugiere que la obesidad y el exceso de adiposidad pueden desempeñar un papel en el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
Materiales y métodos
El ensayo STEP-HFpEF fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 96 sitios de 13 países (Asia, Europa, América del Norte y del Sur).
- Se incluyeron adultos ≥18 años con fracción de eyección ≥45%, IMC ≥30, síntomas funcionales NYHA II-IV, puntuación KCCQ-CSS <90, distancia de caminata de 6 min ≥100 m y evidencia de insuficiencia cardíaca (presiones de llenado elevadas, péptidos natriuréticos elevados o hospitalización reciente).
- Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir semaglutida 2,4 mg/semana o placebo durante 52 semanas, con escalado de dosis desde 0,25 mg hasta 2,4 mg en 16 semanas. La aleatorización se estratificó según IMC basal (<35 vs ≥35), y los pacientes que suspendieron el tratamiento permanecieron en el estudio.
- Los puntos finales primarios fueron el cambio en KCCQ-CSS (síntomas y función física) y el cambio porcentual en el peso corporal. Los puntos finales secundarios confirmatorios incluyeron la distancia de caminata de 6 minutos, un punto final jerárquico compuesto de mortalidad, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y cambios clínicamente significativos en KCCQ-CSS y distancia caminada, así como cambios en proteína C reactiva.
Resultados
Entre marzo de 2021 y marzo de 2022, 529 participantes fueron aleatorizados: 263 a semaglutida y 266 a placebo. La interrupción prematura fue similar en ambos grupos (~16%) y la mayoría completó el ensayo, alcanzando la dosis prevista de 2,4 mg de semaglutida o placebo.
La elegibilidad se basó principalmente en niveles elevados de NT-proBNP combinados con anomalías ecocardiográficas (72%), hospitalización reciente por insuficiencia cardíaca con tratamiento diurético o anomalías ecocardiográficas (13,4%) y presiones de llenado elevadas (14,6%).
La mediana de edad fue 69 años, 56% mujeres, 95,8% blancos, con IMC mediano de 37 y mediana de KCCQ-CSS de 58,9 puntos. La mayoría tenía antecedentes de fibrilación auricular, clase NYHA II (66%) y recibía tratamiento con betabloqueantes, diuréticos y bloqueadores del sistema renina-angiotensina; 34,8% recibía antagonistas del receptor de mineralocorticoides y 3,6% inhibidores de SGLT2.

A las 52 semanas, la semaglutida mostró mejoras significativas frente a placebo en ambos puntos finales primarios
Puntos finales primarios dobles
- A las 52 semanas, la semaglutida mostró mejoras significativas frente a placebo en ambos puntos finales primarios. Para el estimador de la política de tratamiento, el cambio medio en KCCQ-CSS fue de 16,6 puntos con semaglutida y 8,7 puntos con placebo (diferencia estimada, 7,8 puntos; IC 95%, 4,8 a 10,9; P<0,001).
- El cambio porcentual medio en el peso corporal fue de -13,3 % con semaglutida y -2,6 % con placebo (diferencia estimada, -10,7 puntos porcentuales; IC 95%, -11,9 a -9,4; P<0,001). Resultados similares se observaron con la estimación del producto de prueba.

Cambios desde la línea de base hasta la semana 52 en los puntos finales primarios duales.
Puntos finales secundarios confirmatorios
- La distancia de caminata de 6 minutos mejoró 21,5 m con semaglutida frente a 1,2 m con placebo (diferencia estimada, 20,3 m; IC 95%, 8,6 a 32,1; P<0,001). En el punto final compuesto jerárquico, semaglutida obtuvo más “victorias” que placebo (relación ganadora 1,72; IC 95%, 1,37 a 2,15; P<0,001), favoreciendo todos los componentes clave, especialmente los cambios ≥15 puntos en KCCQ-CSS.
- Además, la proteína C reactiva se redujo 43,5 % con semaglutida frente a 7,3 % con placebo (ración de tratamiento 0,61; IC 95%, 0,51 a 0,72; P<0,001).

Cambios desde la línea de base hasta la semana 52 en los puntos finales secundarios confirmatorios
Puntos finales secundarios y exploratorios de apoyo
- Los eventos adjudicados de hospitalización por insuficiencia cardíaca o visitas urgentes fueron menos frecuentes con semaglutida (1 participante) que con placebo (12 participantes), con una hazard ratio de 0,08 (IC 95%, 0,00 a 0,42).
Seguridad y efectos secundarios
- Durante el período de tratamiento, los eventos adversos graves fueron menos frecuentes con semaglutida (35 participantes, 13,3%) que con placebo (71 participantes, 26,7%; P<0,001), principalmente debido a un menor número de trastornos cardíacos (2,7% vs 11,3%; P<0,001).
- Seis participantes en cada grupo suspendieron el tratamiento por eventos adversos graves, mientras que el número de interrupciones por cualquier evento adverso fue mayor en el grupo de semaglutida (35 vs 14), siendo los eventos gastrointestinales los más comunes.
- Durante el ensayo, siete participantes fallecieron: 3 en el grupo de semaglutida y 4 en el de placebo. Solo una muerte, en el grupo placebo, fue adjudicada como cardiovascular; las demás muertes fueron no cardiovasculares (tres en cada grupo), e incluyeron una muerte relacionada con COVID-19 en cada grupo.
Discusión
En este ensayo aleatorizado, semaglutida 2,4 mg una vez por semana mejoró significativamente los síntomas y limitaciones físicas en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad, según lo medido por KCCQ-CSS, y produjo una mayor pérdida de peso que el placebo a las 52 semanas.
Además, aumentó la distancia de caminata de 6 minutos, favoreció el punto final compuesto jerárquico y redujo los niveles de proteína C reactiva, mostrando consistencia en todas las medidas de eficacia.
La obesidad contribuye de manera significativa a la progresión de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, mediante aumento de inflamación, disfunción ventricular y arterial, hipertensión y síntomas más graves. La pérdida de peso intencional en este contexto se ha asociado previamente con mejoras en síntomas y función física, pero faltaban ensayos farmacológicos prospectivos para evaluar esta estrategia.
El presente estudio demostró que la semaglutida produce cambios clínicamente relevantes en KCCQ-CSS y distancia de caminata, superiores a los observados con otros agentes evaluados previamente (SGLT2, sacubitril-valsartán, espironolactona).

Los beneficios con semaglutida probablemente se deben a la reducción del tejido adiposo visceral, aunque también se observaron mejoras en marcadores inflamatorios y presión arterial
Los beneficios observados con semaglutida probablemente se deben en gran parte a la reducción del tejido adiposo visceral, aunque también se observaron mejoras en marcadores inflamatorios (PCR), presión arterial y NT-proBNP, lo que sugiere efectos antiinflamatorios y hemodinámicos favorables independientes de la pérdida de peso. La reducción de eventos adversos graves cardiovasculares, incluidos insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y aleteo, respalda esta hipótesis.
El estudio también aporta información sobre la controversia de la “paradoja de la obesidad” en insuficiencia cardíaca: la pérdida de peso intencional con semaglutida mejora síntomas y función sin los riesgos observados con pérdida de peso involuntaria asociada a caquexia.
En conjunto, los hallazgos sugieren que la semaglutida no solo reduce peso, sino que mejora directamente los procesos fisiopatológicos subyacentes de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
Conclusiones
En pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad, semaglutida 2,4 mg una vez por semana produjo mayores reducciones en síntomas y limitaciones físicas, mayores mejoras en la función del ejercicio y mayor pérdida de peso que placebo, con un perfil de seguridad favorable y menos eventos adversos graves. Estos hallazgos respaldan el uso de semaglutida como una estrategia terapéutica efectiva para este fenotipo de insuficiencia cardíaca.

Correr Semaglutida no solo reduce peso, sino que mejora directamente los procesos fisiopatológicos subyacentes de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
Semaglutida y obesidad
Fuente
Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, Butler J, Rasmussen S, Davies M, Hovingh K, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med 2023;389:1069-1084.