Trabajo que analiza la obesidad monogénica, revela qué factores clínicos predicen su presencia y muestra limitaciones de los paneles genéticos actuales
Lugones Editorial©
La obesidad de origen genético se clasifica en formas poligénica y monogénica, aunque hallazgos recientes sugieren superposición entre ambos tipos.
La obesidad poligénica surge del impacto acumulativo de numerosas variantes genéticas dispersas en varios loci, y cada variante contribuye de manera modesta al riesgo total de obesidad.
Por el contrario, la obesidad monogénica se caracteriza por una condición en la que una variante genética solitaria eleva significativamente la susceptibilidad de un individuo a la obesidad, lo que con frecuencia resulta en una obesidad severa a partir de una edad temprana.
Las estimaciones sobre la prevalencia de la obesidad monogénica varían, dependiendo de los criterios de inclusión y la población de cada estudio. Esta incertidumbre enfatiza la necesidad de investigaciones adicionales para proporcionar una visión realista del rendimiento diagnóstico genético de la obesidad monogénica.
La obesidad de origen genético se clasifica en formas poligénica y monogénica, aunque hallazgos recientes sugieren superposición entre ambos tipos.
Objetivos
En su artículo Künzel et al. se propusieron:
- Evaluar el rendimiento diagnóstico de la obesidad monogénica en una gran muestra de pacientes mediante exoma completo.
- Identificar predictores clínicos que optimicen los criterios de pruebas genéticas.
- Verificar si los genes hallados están incluidos en paneles genéticos públicos.
Para ello, revisaron los resultados de las pruebas genéticas de 521 pacientes con obesidad. El 84,7% se sometió a un análisis de exoma completo y el 15,3% se analizó utilizando un panel de genes de varios mil.
Resultados
Características de los pacientes
- El estudio incluyó a 521 pacientes con obesidad, de los cuales el 76% eran niños (n=396) y el 24% adultos (n=125). Un 54,9% eran hombres.
- El 57,4% (n=299) presentaba obesidad con retraso del desarrollo (developmental delay, DD)/ discapacidad intelectual (intellectual disability, ID)/ rasgos dismórficos (dysmorphic, D) (DD/ID/D adicional, mientras que el 42,6% (n=222) no tenía estas características.
- Respecto de la gravedad, el 25,5% (n=133) tenía obesidad leve, el 51,1% (n=266) obesidad severa y el 23,4% restante (n = 122) no contaba con datos de IMC más allá del diagnóstico.
Rendimiento diagnóstico
- El 5,8% de los pacientes (n=30) recibió un diagnóstico confirmado de obesidad monogénica.
- Entre estos, ocho tenían variantes probables en MC4R, cinco presentaban microdeleción 16p11.2, tres tenían variantes de pérdida de función en SRRM2 y tres en PHIP.
- Un 7,1% adicional (n=37) se consideró posiblemente resuelto, con variantes potencialmente obesogénicas.
- En conjunto, el 12,9% (n = 67) de la cohorte presentaba una variante asociada con obesidad monogénica definida o sospechada.
Rendimiento de diagnóstico en subgrupos seleccionados
- Rasgos predictivos
El diagnóstico fue más frecuente en niños (6,3 %) que en adultos (4,0 %), mientras que hombres y mujeres mostraron tasas similares (5,9 % vs 5,5 %).
Los pacientes con DD/ID/D adicionales tenían mayor probabilidad de obesidad monogénica (7,0% vs 4,1%), efecto observado únicamente en el subgrupo pediátrico.
El IMC elevado no aumentó la probabilidad de diagnóstico; de hecho, el 5,6 % de pacientes con obesidad severa y el 9% con obesidad más leve recibieron un diagnóstico de obesidad genética. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa.
- Comparación con paneles de obesidad
De los casos resueltos, solo el 60% (18/30) de las variantes se incluían en los paneles de obesidad existentes, principalmente debido a la ausencia de genes asociados con obesidad sindrómica.
Entre pacientes sin características sindrómicas, el 90 % de los loci afectados se encontraban en los paneles, mientras que en pacientes con DD/ID/D adicional solo el 50 % podía explicarse por estos genes.
Comparación de los genes del panel público de obesidad y los genes afectados en pacientes con obesidad monogénica en esta cohorte
Discusión
Este estudio retrospectivo de 521 pacientes con obesidad, en su mayoría analizados mediante exoma completo (whole exome sequencing, WES), encontró un 5,8% de obesidad monogénica confirmada y un 7,1% adicional con variantes posiblemente obesogénicas.
El rendimiento diagnóstico fue mayor en niños y en pacientes con DD/ID/D adicional, mientras que la obesidad severa no se asoció con un mayor diagnóstico genético. WES permitió identificar causas genéticas que los paneles de genes estándar podrían haber pasado por alto.
El diagnóstico del 5,8% se alinea con estudios previos, que estiman una prevalencia de 5-10% en cohortes de obesidad. La ausencia de un aumento en el rendimiento a pesar de WES amplio podría deberse a la selección de la cohorte, interpretación estricta de variantes y documentación incompleta de la obesidad. Las variantes clasificadas como de significado incierto (variant of uncertain significance, VUS) podrían, en el futuro, incrementar el rendimiento al incluir los posiblemente resueltos, llegando al 12,9 %.
El gen más afectado fue MC4R, presente en el 26,7% de los casos confirmados, seguido de microdeleciones 16p11.2, y variantes en PHIP y SRRM2, asociados con síndromes de DD/ID/D y obesidad. Algunas variantes, como las de SRRM2, mostraron expresividad fenotípica variable, evidenciando la heterogeneidad clínica de la obesidad monogénica.
Algunas variantes, como las de SRRM2, mostraron expresividad fenotípica variable, evidenciando la heterogeneidad clínica de la obesidad monogénica
- Implicancias terapéuticas y ensayos clínicos
Variantes heterocigotas en PCSK1 y POMC justifican un enfoque conservador, aunque estudios funcionales y ensayos como EMANATE están explorando tratamientos específicos, como setmelanotida, incluso en ausencia de diagnóstico definitivo. Esto subraya la relevancia del diagnóstico genético para tratamiento personalizado.
- Predictores de obesidad genética
Si bien ninguna característica clínica fue estadísticamente significativa, el inicio temprano, la hiperfagia y la consanguinidad aumentan la sospecha clínica. El diagnóstico fue más frecuente en niños y en presencia de DD/ID/D, sugiriendo la utilidad de pruebas genéticas incluso en obesidad leve o como síntoma adicional.
- Limitaciones de paneles genéticos y enfoque WES
Los paneles públicos actuales no incluyen muchos genes de obesidad sindrómica o de inicio tardío, lo que evidencia la superioridad de WES para un diagnóstico más completo. Asimismo, la clasificación dicotómica entre obesidad monogénica y poligénica simplifica procesos complejos, dado que la penetrancia puede variar según factores modificadores genéticos y ambientales.
Se sugiere la utilidad de pruebas genéticas incluso en obesidad leve o como síntoma adicional
Conclusiones
En esta cohorte de pacientes con obesidad, el 12,9 presentó una causa genética: un 5,8% con obesidad monogénica confirmada y un 7,1 % con variantes posiblemente obesogénicas.
El rendimiento diagnóstico fue mayor en niños y en pacientes con DD/ID/D adicional, lo que sugiere un umbral bajo para realizar pruebas genéticas en estos grupos. No se encontró correlación entre diagnóstico genético y IMC elevado, indicando que las pruebas no deberían limitarse a casos de obesidad extrema.
Los paneles genéticos existentes habrían pasado por alto el 40% de los casos de obesidad monogénica, principalmente por la exclusión de genes asociados a obesidad sindrómica, lo que evidencia la necesidad de paneles más completos. Además, la obesidad debe documentarse de manera consistente al ordenar pruebas genéticas para mejorar el diagnóstico.
Dado que más de mil millones de personas en el mundo viven con obesidad, no se debe descartar un posible origen genético. Millones podrían tener una causa monogénica y beneficiarse de tratamientos específicos o personalizados.
Ante la limitación en los estudios actuales relacionados con la obesidad monogénica, se destaca la necesidad de un enfoque de investigación más amplio en esta compleja condición
Obesidad monogénica
Fuente
Künzel R, Faust H, Bundalian L, et al. Detecting monogenic obesity: a systematic exome-wide workup of over 500 individuals. International Journal of Obesity 2025;49.
