Semaglutida Para El Manejo De La Obesidad

Semaglutida en dosis de hasta 16 mg reduce significativamente el peso y mejora parámetros metabólicos, consolidándose como una opción terapéutica en el manejo de la obesidad

Lugones Editorial©

Hasta el momento, diversos estudios han demostrado la eficacia dosis-dependiente de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1RA) para el control glucémico y el manejo de la obesidad. En este ensayo, Aroda et al. caracterizaron los efectos dosis-dependientes de la semaglutida (hasta 16 mg/semana) en personas con diabetes tipo 2 (DM2) y sobrepeso u obesidad.

Los GLP 1RA muestran efectos multidimensionales sobre el control glucémico, el peso y el riesgo cardiovascular, lo que ha ampliado sus indicaciones clínicas y recomendaciones de guías.

La semaglutida, un GLP 1RA inyectable una vez por semana, demostró mayores mejoras en control glucémico y reducción de peso en comparación con otros GLP 1RA y agentes reductores de glucosa, además de beneficios cardiovasculares en personas con enfermedad cardiovascular establecida.

Los autores se propusieron caracterizar los efectos dosis-dependientes de la semaglutida (hasta 16 mg/semana) en personas con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad

Diseño y métodos de investigación

Se trató de un ensayo aleatorio, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, de fase 2, con grupos paralelos (NCT05486065), realizado en 82 sitios de Grecia, Hungría, Polonia y Estados Unidos, con participantes inscritos en 75 sitios.
Se incluyeron adultos de 18 a 64 años con DM2 (≥180 días desde el diagnóstico), HbA1c entre 7,0%-10,5% (53-91 mmol/mol) e IMC ≥27 kg/m², todos en dosis estables de metformina ≥90 días.
Se excluyeron quienes usaban otros fármacos antidiabéticos o antiobesidad, tenían retinopatía o maculopatía diabética inestable, insuficiencia renal, eventos cardiovasculares recientes o antecedentes pancreáticos, entre otros criterios.
Los participantes se asignaron aleatoriamente (3:1:3:3:1) a semaglutida (2, 8 o 16 mg s.c.) o placebo equivalente, estratificados por HbA1c (<8,5% o ≥8,5%). Tanto participantes como investigadores permanecieron ciegos a la asignación.

Resumen gráfico

Procedimientos

La titulación comenzó con 0,29 mg semanales y se escaló cada 4 semanas hasta alcanzar las dosis objetivo: 2 mg, 8 mg o 16 mg, durante 12‑24 semanas según el grupo, seguido de un período de mantenimiento de 16‑28 semanas.
La duración máxima del tratamiento fue de 40 semanas, seguida de 9 semanas de seguimiento. Las inyecciones se administraron en abdomen, brazo o muslo, requiriendo una, dos o tres inyecciones según la dosis.
Se permitió continuar con metformina sin cambios, salvo la necesidad de medicación de rescate por hiperglucemia persistente (HbA1c >8,5%) entre las semanas 12 y 40. Las dosis de semaglutida fueron elegidas para evaluar eficacia y seguridad en niveles crecientes, con base en datos preclínicos y clínicos que indicaban tolerabilidad incluso a 16 mg.

Semaglutida y obesidad

Diseño del estudio y análisis estadístico

El criterio de valoración principal fue el cambio en HbA1c desde la línea de base hasta la semana 40. El criterio secundario confirmatorio incluyó el cambio en peso corporal, y otros secundarios de apoyo evaluaron eventos adversos emergentes y episodios de hipoglucemia grave hasta la semana 49.
También se analizaron objetivos de HbA1c (<6,5 % y <5,7 %) y de pérdida de peso (≥5 % y ≥10 %) en la semana 40, así como cambios en pulso, presión arterial, circunferencia de cintura, perfil lipídico y hs‑CRP.
Se utilizó un diseño estadístico robusto, incluyendo análisis de política de tratamiento (intención de tratar) y estimación hipotética (eficacia bajo condiciones ideales sin rescate glucémico).
Para los puntos finales, se aplicó ANCOVA con factores de tratamiento, estratificación y sexo, ajustando por valor basal, y se imputaron los datos faltantes mediante métodos apropiados para cada estimador.
La relación dosis-respuesta de semaglutida con HbA1c y peso se modeló mediante varios enfoques, seleccionando el modelo con mejor ajuste. El logro de objetivos se evaluó con regresión logística, y se hicieron análisis post hoc para otros parámetros metabólicos y de seguridad.

Dosis más altas de semaglutida para la diabetes tipo 2 y el sobrepeso u obesidad proporcionan un modesto efecto hipoglucemiante adicional

Resultados

Entre el 8 de agosto y el 16 de diciembre de 2022, se examinaron 359 individuos, de los cuales 245 fueron aleatorizados a semaglutida 2 mg (n=61), 8 mg (n=62), 16 mg (n=62) o placebo (n=60). Cuatro participantes se retiraron antes de iniciar el tratamiento y 219 (89,4%) completaron el ensayo; 181 (73,9%) completaron el tratamiento según el protocolo.
Las interrupciones fueron más frecuentes en los grupos de 8 mg y 16 mg, principalmente por eventos adversos gastrointestinales.
La medicación de rescate se inició en 32 participantes (13,1%), principalmente en aquellos con HbA1c basal >8,5%. La demografía y las características basales fueron similares entre grupos; el grupo de 16 mg presentó un mayor peso y circunferencia de cintura.

Obesidad, diabetes y riesgo cardiometabólico

Eficacia

Los niveles de HbA1c disminuyeron de forma constante hasta la semana 40, con reducciones mayores en los grupos de dosis más altas. La estimación hipotética mostró un efecto reductor adicional con 16 mg frente a 2 mg de semaglutida. La pérdida de peso corporal también fue mayor con dosis más altas, alcanzando hasta -12,9% con 16 mg.

Las probabilidades de alcanzar objetivos de HbA1c <6,5% o <5,7% y pérdida de peso ≥5% o ≥10% aumentaron con dosis mayores, mostrando una clara relación dosis-respuesta. No se observaron diferencias significativas entre grupos en lípidos, hs-CRP, presión arterial o circunferencia de cintura.

La pérdida de peso corporal también fue mayor con dosis más altas, alcanzando hasta -12,9% con 16 mg

Seguridad

Los eventos adversos y las interrupciones del tratamiento fueron más frecuentes en los grupos de 8 mg y 16 mg, principalmente por efectos gastrointestinales, la mayoría leves.

Se reportaron casos de disestesia, generalmente leves o moderados, y algunos persistieron tras el seguimiento.

Se registraron episodios de hipoglucemia clínicamente significativos en dos participantes, sin hipoglucemia grave ni muertes.

No se observaron diferencias relevantes en pulso, bioquímica, hematología, anticuerpos, examen físico o ECG entre los grupos.

Wegovy: nuevo tratamiento para la obesidad

Conclusiones

En este ensayo de fase 2, dosis más altas de semaglutida (8 y 16 mg/semana) proporcionaron un modesto efecto adicional reductor de glucosa en comparación con la dosis aprobada de 2 mg, con una reducción adicional de HbA1c de -0,5 %-puntos (estimación hipotética) y pérdida de peso significativa, alcanzando hasta 12,9 % de reducción con 16 mg.

Con el análisis de política de tratamiento, que incluyó el uso de medicación de rescate, la diferencia en HbA1c entre dosis fue más modesta debido al efecto del rescate y a los niveles iniciales de glucemia.

La relación dosis-respuesta fue débil para HbA1c, pero clara para la pérdida de peso, con mayores probabilidades de alcanzar reducciones ≥5 % y ≥10% en los grupos de dosis altas. Aunque la mayoría de los participantes completaron el tratamiento, las tasas de interrupción fueron mayores en los grupos de 8 y 16 mg (≈30 %) frente a 2 mg (≈15 %), principalmente por eventos adversos gastrointestinales, siendo la disestesia un hallazgo novedoso.

Dosis más altas de semaglutida (8 y 16 mg/semana) añadieron un efecto modesto sobre la glucosa (-0,5 %-puntos de HbA1c) y promovieron pérdida de peso significativa, hasta 12,9 % con 16 mg

Desde el punto de vista clínico, los beneficios adicionales en glucemia y peso deben equilibrarse con la tolerabilidad. La menor proporción de completadores y las interrupciones reflejan la escalada rápida y rígida de dosis, que podría limitar la aplicabilidad práctica de las dosis más altas. Se destacan comparaciones con ensayos previos (SUSTAIN FORTE y STEP 2) para contextualizar la eficacia y seguridad de 2 mg frente a dosis más altas.

En conclusión, aunque el efecto glucémico adicional de dosis altas es modesto, la pérdida de peso es dosis-dependiente y clínicamente relevante, lo que sugiere que ajustes de dosis más flexibles podrían maximizar beneficios sin comprometer la seguridad.

Se sugiere que ajustes de dosis más flexibles podrían maximizar beneficios sin comprometer la seguridad

Semaglutida para la pérdida de peso