Desde agonistas del GLP-1 hasta terapias experimentales y fármacos no hormonales, este artículo explora la nueva farmacoterapia para la obesidad en el marco del Día Mundial de la Diabetes
Lugones Editorial©
La obesidad incrementa significativamente el riesgo de diabetes tipo 2, además de múltiples complicaciones metabólicas. En el marco del Día Mundial de la Diabetes 2025, este artículo revisa la nueva generación de tratamientos antiobesidad, desde los agonistas del GLP-1 hasta terapias experimentales y fármacos no hormonales.
Melson et al. señalan que la mejor comprensión de los mecanismos de regulación del peso corporal y del papel del eje intestino-cerebro en el control del apetito ha impulsado el desarrollo de tratamientos más seguros y eficaces basados en hormonas enteropancreáticas, como los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).
El artículo analiza los siguientes fármacos en distintas fases de desarrollo: semaglutida, liraglutida, tirzepatida, retatrutide, survodutide, mazdutide, cagrilintide, orforglipron, ecnoglutide, TG103 y bimagrumab.
Llega una nueva era de tratamientos antiobesidad que incluye desde agonistas del GLP-1 hasta terapias experimentales y fármacos no hormonales
Fármacos en desarrollo para la obesidad
Agonistas del receptor GLP-1
Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) actúan aumentando la saciedad, reduciendo la ingesta de alimentos y retrasando el vaciado gástrico, además de estimular la liberación de insulina e inhibir la secreción de glucagón de manera dependiente de la glucosa.
Actualmente, se han aprobado la liraglutida subcutánea (3 mg/día) y la semaglutida subcutánea (2,4 mg/semana) para el manejo de la obesidad. Ensayos de fase 3 evalúan dosis más altas de semaglutida (7,2 mg/semana).
Para superar la barrera de la administración inyectable, se ha desarrollado semaglutida oral, que debe tomarse en ayunas con agua para garantizar una absorción adecuada. La semaglutida oral ha demostrado mejorar la HbA1c y favorecer la pérdida de peso en personas con diabetes tipo 2 (DM2).
Secreción y acciones principales de las hormonas intestinales utilizadas en los tratamientos de la obesidad.
Semaglutida oral 50 mg
- En personas con obesidad sin DM, la semaglutida oral de 50 mg/día durante 68 semanas (ensayo OASIS-1) produjo una pérdida de peso del 17,4% frente al 1,8% con placebo, con mejoras en múltiples factores de riesgo cardiometabólico.
- En personas con DM2, la misma dosis condujo a una pérdida de peso del 9,8% comparado con el 5,4% con semaglutida oral de 14 mg y redujo la HbA1c en un -2,1 %.
Orforglipron
- Es un GLP-1 RA oral, no peptídico, que actúa como agonista parcial del receptor GLP-1, sesgado hacia la activación de la proteína G. En estudios de fase 2 en obesidad, el tratamiento por 36 semanas produjo una pérdida de peso de hasta -14,7% frente al -2,3% con placebo y mejoras en factores de riesgo cardiometabólico.
- En personas con DM2, el 48 % alcanzó ≥10 % de pérdida de peso tras 26 semanas con 45 mg. Además, redujo la HbA1c hasta -2,1 % frente a -0,4 % con placebo.
Danuglipron
- Danuglipron es otro GLP-1 RA oral no peptídico y sesgado de proteína G. En un estudio de fase 2b en obesidad, dosis de 40-200 mg dos veces al día lograron hasta 11,7 % de pérdida de peso en 32 semanas.
- En personas con DM2 y sobrepeso/obesidad, 16 semanas de tratamiento con la dosis más alta produjo una pérdida de hasta 4,2 kg y una reducción de HbA1c del -1,2 %.
- Se evalúa una formulación mejorada una vez al día para optimizar tolerabilidad.
Reducción de HbA1c y pérdida de peso en personas con diabetes tipo 2 con las moléculas de tubería para el manejo de la obesidad.
Eventos adversos de GLP-1 RA oral
- Los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, generalmente leves o moderados.
- Con semaglutida oral 50 mg, el 13% reportó “sensación alterada en la piel”, evento no observado con otras formulaciones.
- Las interrupciones por efectos adversos fueron del 6-13% con semaglutida oral y del 10-21 % con orforglipron en ensayos de fase 2.
- En el caso de danuglipron, 22-34% de los participantes suspendieron la medicación por eventos gastrointestinales.
- Otras moléculas, como lotiglipron, se retiraron por posibles indicios de toxicidad hepática.
Los GLP-1 RA actúan aumentando la saciedad, reduciendo la ingesta de alimentos y retrasando el vaciado gástrico, además de estimular la liberación de insulina
Otras hormonas enteropancreáticas y combinaciones hormonales
Numerosas hormonas enteropancreáticas, incluyendo agonistas de GIP, glucagón, amilina, péptido YY (PYY) y antagonistas de GIP, están siendo investigadas solas o en combinación con GLP-1 RA, con el objetivo de mejorar o complementar los efectos de los agonistas de GLP-1 sobre el peso y el metabolismo.
La eficacia de la cirugía bariátrica, que eleva los niveles postprandiales de varias hormonas enteropancreáticas, respalda la estrategia de combinaciones hormonales. Ensayos preclínicos y de fase temprana han confirmado el potencial de estas combinaciones para tratar la obesidad y complicaciones metabólicas como la DM2.
Agonismo del receptor GIP
- El péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) se secreta en respuesta a la ingesta de alimentos y estimula la secreción de insulina, aumenta la secreción de glucagón, promueve la lipogénesis y mejora la capacidad de amortiguación de lípidos.
- En personas con DM2, su capacidad de estimular la insulina y mejorar la glucemia se ve reducida.
- Estudios en animales mostraron un efecto anorexígeno del agonismo de GIP, y un ensayo clínico de fase 1 con un GIP RA prolongado demostró una pérdida de peso modesta (1,9-3,1 kg frente a 0,4 kg con placebo) sin retraso del vaciado gástrico ni náuseas.
Ensayos preclínicos y de fase temprana confirmaron el potencial de estas combinaciones para tratar la obesidad y las complicaciones metabólicas como la diabetes tipo 2
Agonistas dobles de GLP-1 y GIP
- La tirzepatida es un agonista dual unimolecular (GLP-1/GIP) subcutáneo, aprobado para DM2 y obesidad.
- En el programa SURPASS, redujo HbA1c entre 1,9-2,6% y el 40-69% de los participantes alcanzó ≥10% de pérdida de peso con las dosis más altas (10 y 15 mg).
- En SURMOUNT-1, la pérdida de peso media en personas sin DM fue del 16-22,5 % en 72 semanas, mientras que en SURMOUNT-2 en personas con DM2 fue de hasta 15,7%. La tirzepatida también mejoró el contenido de grasa hepática, el apetito y la ingesta de alimentos. Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, generalmente leves o moderados, con suspensión del tratamiento solo en el 4-7 % de los casos.
- Ensayos adicionales (SURMOUNT-3 y -4) confirmaron la eficacia de la tirzepatida para la pérdida y el mantenimiento del peso a largo plazo, mostrando que los participantes alcanzaron hasta un 21,1% de pérdida de peso en el período de tratamiento y hasta un 84,1 % lograron ≥15 % de pérdida de peso en comparación con placebo al final del estudio SURMOUNT-4.
Ensayos adicionales (SURMOUNT-3 y -4) confirmaron la eficacia de la tirzepatida para la pérdida y el mantenimiento del peso a largo plazo
Agonistas de GLP-1 y antagonistas del receptor GIP
- Estudios preclínicos mostraron mejoras metabólicas y reducción de la ingesta de alimentos.
- AMG133 es un anticuerpo monoclonal subcutáneo que antagoniza el receptor GIP y contiene dos péptidos GLP-1 modificados que activan el receptor GLP-1.
- En un ensayo de fase 1, AMG133 indujo una pérdida de peso dependiente de la dosis de hasta 14,5 % frente al 1,5 % con placebo, con efectos adversos transitorios de náuseas y vómitos.
- Actualmente se está evaluando en un ensayo de fase 2 de 52 semanas en personas con sobrepeso y obesidad.
Coagonistas de GLP-1 y glucagón
- El glucagón se secreta en las células α pancreáticas y actúa principalmente en el hígado para aumentar la producción de glucosa hepática. Además, su agonismo reduce la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético, sugiriendo un potencial efecto sobre la pérdida de peso.
- Sin embargo, puede conducir a pérdida de masa magra, aunque la combinación con GLP-1 podría mejorar la pérdida de peso protegiendo contra la hiperglucemia.
- Otros efectos incluyen la mejora del metabolismo lipídico y la promoción de la oxidación de ácidos grasos hepáticos, lo que puede ser beneficioso en MASLD y MASH.
Desarrollo de coagonistas unimoleculares
Estudios en modelos animales mostraron que el agonismo dual GLP-1/glucagón tiene un efecto sinérgico sobre la ingesta de alimentos, lo que llevó al desarrollo de varios coagonistas unimoleculares. La eficacia y tolerabilidad en humanos ha variado según la relación de actividad GLP-1/glucagón de cada molécula.
Ensayos con agonistas duales o triples han mostrado un marcado efecto sobre la reducción de aminoácidos circulantes, lo que podría influir en la masa muscular magra y el gasto energético.
Survodutide
- Survodutide (BI 456906) es un coagonista GLP-1/glucagón en fase 3 (programa SYNCHRONIZE). En un ensayo de fase 2, 46 semanas de tratamiento semanal condujeron a una pérdida de peso media dependiente de la dosis de hasta 18,7% frente al 2 % con placebo en personas con obesidad.
- La interrupción por efectos adversos gastrointestinales osciló entre 20 y 29%.
- En personas con DM2, survodutide 1,8 mg dos veces por semana indujo 9% de pérdida de peso frente a 5,4% con semaglutida 1 mg y 1,2% con placebo a las 16 semanas.
- La reducción de HbA1c fue superior con survodutide en comparación con semaglutida. Recibió designación de vía rápida por la FDA para MASH.
En un ensayo de fase 2, 46 semanas de tratamiento semanal con survodutide condujeron a una pérdida de peso media dependiente de la dosis de hasta 18,7% frente al 2% con placebo
Mazdutida
- Mazdutida (IBI362 o LY3305677) es un análogo de oxintomodulina semanal que actúa sobre receptores GLP-1 y glucagón.
- Ensayos de fase 2 mostraron hasta 11,3% de pérdida de peso tras 24 semanas en población china con sobrepeso/obesidad.
- Dosis más altas reportaron hasta 15,4% de pérdida de peso ajustada al placebo.
- En DM2, la reducción de HbA1c fue hasta -1,7% y la pérdida de peso de hasta 7,1%.
Pemvidutida
- Pemvidutida (ALT-801) es un agonista unimolecular GLP-1/glucagón semanal en fase 2.
- En un ensayo de 48 semanas, la pérdida de peso media fue de 15,6% (ajustada al placebo 13,4 %).
- En DM2, no se observó mejoría en HbA1c, aunque sí pérdida de peso.
- En MASLD, 24 semanas de tratamiento redujeron la grasa hepática en 76 % frente a 14 % con placebo.
Efinopegdutida
- Efinopegdutida (JNJ-64565111; HM12525A) es un agonista unimolecular GLP-1/glucagón semanal en investigación para obesidad, T2D y MASLD/MASH.
- En personas con obesidad sin DM, 26 semanas de tratamiento indujeron hasta 11,8 % de pérdida de peso frente a 1,8 % con placebo.
- En DM2, 12 semanas lograron hasta 7,9 % de pérdida de peso sin mejora significativa de HbA1c.
- En DM2 con MASLD, 24 semanas de efinopegdutida 10 mg redujeron la grasa hepática en 72,7 % frente a 42,3 % con semaglutida 1 mg.
La interrupción por EA fue 24,5 % en obesidad, reducida a 5,6 % con titulación gradual en MASLD. Recibió designación de vía rápida por la FDA para MASH.
Se encuentran en fase temprana de investigación otros coagonistas GLP-1/glucagón, incluyendo AZD9550 y LY3305677, como posibles tratamientos para la obesidad
Agonistas triples de GLP-1, GIP y glucagón
- El desarrollo de agonistas triples surge de la eficacia de los agonistas duales GLP-1/GIP y GLP-1/glucagón.
- En modelos preclínicos, la retatrutida, un agonista triple, mostró mayor pérdida de peso y mejor perfil glucémico que la tirzepatida, mediante un aumento del gasto energético y reducción de la ingesta calórica.
- En personas con obesidad sin DM2, retatrutida (1–12 mg/semana) indujo hasta 24,2% de pérdida de peso en 48 semanas, con ≥25% de pérdida de peso en 36-48% de los participantes con las dosis más altas.
- Se observaron mejoras adicionales en perfil lipídico y presión arterial.
- En DM2, retatrutida redujo la HbA1c hasta -2,2% y el peso corporal hasta 16,9 %, superando placebo y dulaglutida.
- También se observó normalización del contenido de grasa hepática en aproximadamente 90 % de los participantes con MASLD.
- Los efectos adversos fueron principalmente gastrointestinales, leves a moderados, y los SAE fueron bajos (6-8%).
- Actualmente, retatrutida está en fase 3 (programa TRIUMPH).
Agonismo de amilina
- La amilina, co-secretada con insulina, regula la saciedad postprandial y mejora el metabolismo glucémico al retrasar el vaciado gástrico e inhibir la secreción de glucagón.
- Pramlintide: primer análogo aprobado, con pérdida de peso hasta 7,9 %.
- Cagrilintida: análogo de acción prolongada, pérdida de peso semanal de 6–10,8 % en fase 2, comparable o superior a liraglutida.
- Otros agonistas de amilina y combinaciones con calcitonina están en fase inicial de desarrollo.
Agonismo dual GLP-1 y amilina
- La combinación de GLP-1 RA y análogos de amilina puede generar un efecto sinérgico sobre la pérdida de peso.
- Cagrisema: cagrilintida 2,4 mg + semaglutida 2,4 mg/semana. En fase 1b, 20 semanas produjeron hasta 17,1 % de pérdida de peso frente a 9,5 % con semaglutida sola. En fase 2, en personas con DM2, se observó pérdida de peso de 15,6 % frente a 8,1 % (cagrilintida sola) y 5,1 % (semaglutida sola), con reducción mayor de HbA1c (-2,2 % frente a -1,8 % y -0,9 %, respectivamente).
- Los AE gastrointestinales fueron mayores que con monoterapia, pero los SAE y las interrupciones fueron mínimos.
- Actualmente está en fase 3 (REDEFINE) y un co-agonista oral (amicretina) está en fase temprana.
La combinación de GLP-1 RA y análogos de amilina puede generar un efecto sinérgico sobre la pérdida de peso
Péptido YY (PYY)
- PYY se secreta junto con GLP-1, y su forma activa (PYY 3-36) reduce la ingesta de alimentos mediante el receptor Y2R en el cerebro.
- Agonistas intravenosos de PYY reducen ingesta y aumentan saciedad.
- Un agonista nasal mostró eficacia limitada.
- PYY AR subcutáneo de acción prolongada se encuentra en ensayos de fase temprana, solo o combinado con GLP-1 RA.
- En fase 1, el análogo péptido Y14 produjo pérdida de peso de 2,9–3,6 kg en 31 días y reducción de 38-55 % de ingesta de alimentos frente a placebo.
- NNC0165-1875 completó fase 2 con semaglutida 2,4 mg/semana, resultados aún no publicados.
La disponibilidad de múltiples fármacos con distintos mecanismos permite adaptar la terapia a las comorbilidades, preferencias del paciente y perfil de seguridad, algo que antes no era posible
Nueva era en el manejo de la obesidad
La tirzepatida ha sido aprobada por FDA y EMA para el control crónico del peso, logrando ≥20% de pérdida de peso promedio en personas sin DM2.
Múltiples nuevas moléculas (combinaciones hormonales y GLP-1 RA orales) están en ensayos de última fase, acercando la eficacia farmacológica a la cirugía bariátrica. Esto marca el inicio de una era con varias opciones farmacológicas efectivas disponibles, aunque será necesario comprender plenamente los beneficios, riesgos y asegurar acceso equitativo.
Aspectos clave a tener en cuenta:
- Personalización del tratamiento: la disponibilidad de múltiples fármacos con distintos mecanismos permite adaptar la terapia a las comorbilidades, preferencias del paciente y perfil de seguridad, algo que antes no era posible.
- Potencial para cambiar el paradigma de la obesidad: los niveles de pérdida de peso alcanzables (15-25% o más) permiten aspirar a objetivos cercanos a los logrados con cirugía, lo que redefine las expectativas de los médicos y pacientes.
- Manejo crónico y continuo: refuerza que, como la obesidad es crónica y progresiva, estas terapias están diseñadas para uso a largo plazo, no solo para fases cortas de pérdida de peso.
Actividad física, dieta equilibrada y preservación de la masa muscular mediante proteínas y ejercicio de resistencia son cruciales para optimizar resultados
Día Mundial de la Diabetes 2025: obesidad y fármacos
Fuente
Melson E, Ashraf U, Papamargaritis D, Davies MJ. What is the pipeline for future medications for obesity? International Journal of Obesity 2025;49.
