Zimislecel En Personas Con Diabetes Tipo 1

Un ensayo clínico reciente sugiere que Zimislecel puede mejorar la función de los islotes pancreáticos, aunque estos resultados preliminares deberán confirmarse en estudios futuros

Lugones Editorial©

Zimislecel en personas con diabetes tipo 1 (DM1) representa una estrategia experimental basada en islotes derivados de células madre pluripotentes, destinada a restaurar la función de las células beta pancreáticas.

Un reciente ensayo clínico (VX880-FORWARD, NEJM) sugiere que zimislecel puede mejorar la función de los islotes y reducir la necesidad de insulina exógena, aunque estos resultados preliminares deberán confirmarse en estudios futuros.

Los resultados de este ensayo respaldan la hipótesis de que zimislecel puede restaurar la función fisiológica de los islotes

Ensayo clínico

Zimislecel es una terapia alogénica de células de islotes derivadas de células madre. Dado que aún se necesitan datos sobre su seguridad y eficacia en personas con DM1, Reichman et al. realizaron un estudio de fase 1-2.

En la parte A, los participantes recibieron media dosis de zimislecel (0,4 × 10⁻¹ células) en una única infusión en la vena porta, con opción a una segunda mitad de dosis en un plazo de 2 años.
En las partes B y C, los participantes recibieron una dosis completa de zimislecel (0,8 × 10⁻¹ células) en una única infusión. Todos los participantes recibieron además terapia inmunosupresora sin glucocorticoides.

Diabetes y células madre

El criterio de valoración principal de la parte A fue la seguridad.
El criterio de valoración principal de la parte C fue la ausencia de eventos hipoglucémicos graves entre los días 90 y 365, con un nivel de hemoglobina glucosilada inferior al 7% o una disminución de al menos 1 punto porcentual con respecto al valor inicial en dicho nivel en uno o más puntos temporales entre los días 180 y 365.
Los criterios de valoración secundarios de la parte C incluyeron la seguridad y la independencia de la insulina entre los días 180 y 365.
La evaluación de los criterios de valoración principal y secundario de la parte C incluyó a los participantes que recibieron la dosis completa de zimislecel en una sola infusión en las partes B o C.
La detección del péptido C sérico durante una prueba de tolerancia a comidas mixtas de 4 horas se utilizó para evaluar el injerto y la función de los islotes. Todos los análisis fueron provisionales y no preespecificados.

El procedimiento del trasplante es similar al del trasplante de islotes adultos obtenidos a partir de páncreas de donantes de órganos, es decir, infusión de los islotes en la vena porta e implantación en el hígado

Resultados

Un total de 14 participantes (2 en la parte A y 12 en las partes B y C) completaron al menos 12 meses de seguimiento y fueron incluidos en los análisis.
El péptido C fue indetectable al inicio del estudio en los 14 participantes.
Luego de la infusión de zimislecel, todos los participantes presentaron injerto y función islote, como lo evidenció la detección del péptido C.
La neutropenia fue el evento adverso grave más frecuente, presentándose en 3 participantes. Se produjeron dos fallecimientos: uno causado por meningitis criptocócica y otro por demencia grave con agitación debido a la progresión del deterioro neurocognitivo preexistente.
Los 12 participantes de las secciones B y C no presentaron hipoglucemias graves y presentaron un nivel de hemoglobina glucosilada inferior al 7%; estos participantes permanecieron más del 70% del tiempo en el rango objetivo de glucosa (70 a 180 mg por decilitro). Diez de los 12 participantes (83%) presentaban independencia insulínica y no utilizaban insulina exógena al día 365.

De este modo, los resultados de este pequeño estudio a corto plazo con personas con DM1 respaldan la hipótesis de que zimislecel puede restaurar la función fisiológica de los islotes, lo que justifica una mayor investigación clínica.

Diabetes: trasplante de páncreas e islotes

Trasplante de islotes y células madre en DM1

Los avances en el tratamiento de DM1, incluyendo nuevas insulinas, sistemas de monitorización continua de glucosa y sistemas automáticos de administración de insulina, han mejorado el control glucémico y reducido el riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, la mayoría de los pacientes sigue enfrentando descompensaciones y complicaciones crónicas.

En individuos sanos, las células beta del islote pancreático ajustan de forma exquisita la secreción de insulina, manteniendo la glucosa estable; en la DM1, la destrucción autoinmune de estas células hace que restaurar su función haya sido un objetivo largamente perseguido con fines curativos.

El trasplante de páncreas, especialmente junto a un trasplante renal, restablece de manera consistente la normoglucemia, aunque su uso es limitado por la escasez de donantes, los riesgos quirúrgicos y la necesidad de inmunosupresión.

El trasplante de islotes pancreáticos aislados es menos invasivo y se realiza mediante infusión en la vena porta, permitiendo repetir el procedimiento y beneficiar a pacientes que no podrían recibir un trasplante de páncreas completo. A pesar de que alrededor del 80% de los pacientes logran inicialmente la independencia de insulina, la función de los islotes disminuye con el tiempo: a los cinco años, cerca del 50% requiere insulina nuevamente, aunque con dosis reducidas y buen control glucémico.

Los avances en el tratamiento de diabetes tipo 1 – nuevas insulinas, sistemas de MCG y sistemas automáticos de administración de insulina- han mejorado el control glucémico y reducido el riesgo de hipoglucemia

Dada la escasez de islotes provenientes de donantes, se han desarrollado estrategias para generar islotes a partir de células madre pluripotentes.

El primer ensayo clínico, Encaptra (2014), utilizó cápsulas subcutáneas que contenían células progenitoras capaces de madurar tras el trasplante, sin necesidad de inmunosupresión. Los resultados demostraron seguridad, pero la supervivencia celular fue limitada debido a reacciones a cuerpo extraño.
En 2017, un ensayo con cápsulas fenestradas permitió la vascularización y mayor supervivencia de las células trasplantadas, aunque requirió inmunosupresión y la producción de insulina permaneció subóptima, predominando la diferenciación hacia células alfa productoras de glucagón.

Estos antecedentes sitúan la investigación de zimislecel como una evolución de los trasplantes de islotes derivados de células madre, cuyo objetivo es restaurar la función de las células beta en personas con DM1, ofreciendo potencialmente normoglucemia sin necesidad de insulina exógena.

La investigación de zimislecel se sitúa como una evolución de los trasplantes de islotes derivados de células madre

El ensayo con zimislecel

Tras los ensayos previos con Encaptra, a finales de 2021 la empresa biotecnológica Vertex anunció que el primer paciente con DM1 trasplantado con islotes pancreáticos obtenidos de células madre embrionarias, en el marco del ensayo VX880-FORWARD, había conseguido suspender el tratamiento con insulina y mantener valores de HbA1c estrictamente normales.

En el verano de 2025 se publicaron los resultados de los primeros 14 pacientes que completaron un año de seguimiento.

Zimislecel está compuesto por islotes pancreáticos ya diferenciados derivados de células madre embrionarias, a diferencia de los progenitores utilizados en los ensayos con Encaptra, lo que permite producción de insulina desde el momento del trasplante.

El procedimiento se realiza mediante infusión en la vena porta e implantación en el hígado, requiriendo tratamiento inmunosupresor. Los pacientes participantes tenían entre 18 y 65 años, diabetes tipo 1 de al menos cinco años, disminución de la percepción de hipoglucemia y al menos dos episodios de hipoglucemia grave en el año previo.

Los objetivos del ensayo fueron evaluar la seguridad y eficacia, midiendo la desaparición de episodios de hipoglucemia grave junto con HbA1c <7% o reducción ≥1%, y la consecución de insulinoindependencia y niveles de péptido C ≥100 pmol tras una comida estándar.

Todos los pacientes tratados con dosis completa alcanzaron desaparición de episodios de hipoglucemia grave y HbA1c <7% a los 4 meses, manteniéndose al año; 10 de 12 suspendieron insulina, y los restantes redujeron dosis significativamente. El péptido C se detectó en todos los pacientes desde los 3 meses, aumentando hasta el año, evidenciando supervivencia y función de los islotes.

Zimislecel está compuesto por islotes pancreáticos ya diferenciados derivados de células madre embrionarias

Respecto de la seguridad, los efectos adversos estuvieron asociados a la infusión y la inmunosupresión. Hubo dos fallecimientos: uno por meningitis y otro por deterioro cognitivo preexistente, sin relación directa con las células trasplantadas.

Se destaca que estos resultados representan un avance importante respecto a los ensayos previos con células progenitoras, acercándose a lo que podría considerarse una “curación funcional” de la DM1, aunque con limitaciones de inmunosupresión y seguimiento a largo plazo pendientes de confirmación.

Finalmente, se subrayan desafíos técnicos y médicos: garantizar la reproducibilidad y producción a gran escala de islotes, los dilemas éticos de las células embrionarias y la búsqueda de alternativas como células pluripotenciales inducidas o islotes hipoinmunes, que podrían eliminar la necesidad de inmunosupresión, ampliando potencialmente el número de pacientes candidatos a trasplante.

Diabetes: el futuro del trasplante de islotes