Artículo que analiza cómo el ritmo circadiano influye en el metabolismo de la glucosa y en el desarrollo de complicaciones de la diabetes, específicamente a través del papel de la glucoquinasa
Lugones Editorial©
Este trabajo introduce el concepto de ritmos circadianos, y analiza el impacto de la interrupción del ritmo circadiano en la diabetes y sus complicaciones con un enfoque particular en la participación de la glucoquinasa.
La glucoquinasa, también denominada hexoquinasa 4, es un miembro de la familia de la hexoquinasa; actúa como un sensor de glucosa y juega un papel fundamental en la homeostasis de la glucosa.
De este modo, los autores revisan el rol del ritmo circadiano en el metabolismo de la glucosa en diversos tejidos, analizan el mecanismo molecular de la implicación de la disrupción circadiana en el metabolismo de la glucosa y las complicaciones diabéticas, con especial atención al papel de la glucoquinasa.
El reloj circadiano gobierna una variedad de actividades fisiológicas produciendo ciclos de casi 24 horas en la expresión génica; estos ciclos se reflejan en los patrones de metabolismo y comportamiento
Contexto
El reloj circadiano, un mecanismo de tiempo innato, gobierna una variedad de actividades fisiológicas produciendo ciclos de casi 24 horas en la expresión génica; estos ciclos se reflejan en los patrones de metabolismo y comportamiento. Este sistema consta de dos partes: una es el reloj central ubicado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, y la otra es el reloj periférico ubicado en los tejidos de todo el cuerpo.
La interrupción de los ritmos circadianos es un factor de riesgo frecuente para la diabetes. Cada vez más evidencia sugiere que varios genes del reloj desempeñan un papel en la regulación de los lípidos, el equilibrio de la glucosa y la salud general Investigaciones recientes indican un fuerte vínculo entre la disrupción circadiana y el desarrollo de la diabetes y sus complicaciones.
Como se mencionó anteriormente, la glucoquinasa (GCK) actúa como un sensor de glucosa fundamental para la homeostasis de la glucosa.
La expresión y la actividad de la GCK están influenciadas por los ritmos circadianos, vinculándolas directamente a los trastornos metabólicos observados en la diabetes
La expresión y la actividad de la GCK están influenciadas por los ritmos circadianos, vinculándolas directamente a los trastornos metabólicos observados en la diabetes. Los estudios han demostrado que la expresión y la actividad de GCK exhiben fluctuaciones rítmicas circadianas. Por lo general, la actividad de la GCK aumenta después de la alimentación, pero disminuye durante el ayuno, lo que ayuda a procesar la glucosa absorbida de los alimentos.
En los últimos años, los activadores de GCK se han considerado un medicamento antidiabético eficaz. Sin embargo, no se debe pasar por alto el impacto de la GCK en el metabolismo de los lípidos. La activación de la GCK conduce a la acumulación e inflamación de los lípidos hepáticos al alterar la expresión de los genes hepáticos involucrados en la lipogénesis, la lipólisis y la oxidación β. Por lo tanto, los activadores de GCK pueden afectar contradictoriamente tanto el metabolismo de la glucosa como el de los lípidos, a veces mejorando el control de la glucosa y al tiempo que potencialmente interrumpen el equilibrio de lípidos.
Esta paradoja subraya la complejidad de apuntar a GCK con fines terapéuticos y destaca la importancia de considerar los ritmos circadianos en el desarrollo de tratamientos dirigidos a GCK y trastornos metabólicos.
Mecanismos generales del ritmo circadiano
El reloj circadiano es un sistema molecular presente en el núcleo supraquiasmático y en órganos periféricos como hígado y páncreas, que regula la actividad metabólica según el ciclo luz-oscuridad.
En el páncreas y el hígado, estos relojes celulares modulan genes que influyen directamente en la homeostasis de la glucosa. Así, las oscilaciones circadianas condicionan la secreción de insulina, la sensibilidad periférica y la utilización de glucosa, procesos centrales en la fisiopatología de la DM.
Ritmos circadianos y metabolismo de la glucosa: papel de la GCK
El ritmo circadiano regula la tolerancia a la glucosa, con una mayor capacidad de metabolizarla en la mañana y menor hacia la tarde-noche. La GCK, enzima clave en hígado y páncreas, muestra también una variación circadiana: aumenta su actividad durante los períodos de alimentación y disminuye en el ayuno.
Esta oscilación contribuye al control fisiológico de la glucemia, y su alteración puede favorecer desajustes metabólicos que aumentan el riesgo de diabetes y complicaciones asociadas.
Los relojes circadianos regulan el metabolismo de la glucosa. Los ritmos circadianos gobiernan una amplia gama de funciones fisiológicas y metabólicas, e impregnan todos los niveles de organización de mamíferos, especialmente en el metabolismo de la glucosa. La principal participación de GCK es en la regulación de la ingesta de alimentos y el control de los relojes de tejidos periféricos, incluidos el hígado, el páncreas y el intestino
- Reloj pancreático e intestinal. La secreción de insulina sigue un ritmo circadiano, con mayor liberación en la tarde y menor durante la noche. Este patrón se asocia a los horarios habituales de alimentación y a la actividad de la GCK. Además, la GLP-1, producida tanto en células intestinales como pancreáticas, potencia la secreción de insulina mediante una vía que involucra GCK y está regulada por el gen del reloj BMAL1. De este modo, los genes circadianos modulan directamente la secreción de insulina a través del eje GLP-1–GCK, clave en la homeostasis glucémica y en la fisiopatología de la diabetes.
- Reloj hepático. En el hígado, los relojes circadianos coordinan la captación y producción de glucosa. El gen del reloj CRY regula la expresión de GLUT2, promoviendo la actividad de la GCK. Esto favorece la absorción hepática de glucosa y, a la vez, inhibe la gluconeogénesis. El resultado es un mantenimiento más estable de los niveles de glucosa en sangre durante el día, mecanismo que se pierde cuando el ritmo circadiano se altera, favoreciendo desregulación metabólica y riesgo de diabetes.
- Relojes de otros tejidos. Tejidos periféricos como músculo, tejido adiposo y riñones también participan en la regulación circadiana de la glucosa. Genes como BMAL1, PER1 y CRY determinan variaciones en la sensibilidad a la insulina y en la reabsorción renal de glucosa. Aunque la GCK se expresa mínimamente, aquí actúa la hexoquinasa 2 (HK2), regulada por el reloj circadiano, que interviene en la captación de glucosa vía GLUT4 y en el almacenamiento de glucógeno. Estos mecanismos refuerzan la sincronización global del metabolismo de la glucosa en el organismo.
En el hígado, los relojes circadianos coordinan la captación y producción de glucosa
Ritmos circadianos en centros de alimentación hipotalámicos
La ingesta de alimentos sigue un ritmo circadiano regulado por el SCN y el núcleo arqueado hipotalámico (ARC). El SCN modula la actividad de las neuronas ARC para evitar ingestas excesivas luego de una hipoglucemia. Los genes del reloj circadiano, incluyendo BMAL1, regulan neuropéptidos como NPY, AgRP y POMC, modulando la sensación de hambre y evitando comer en exceso.
Además, la GCK en el ARC influye en estos neuropéptidos y, al estar regulada por los genes circadianos, conecta directamente el ritmo circadiano con el metabolismo de la glucosa y la regulación de la ingesta, implicando su relevancia en la DM.
La ingesta de alimentos sigue un ritmo circadiano regulado por el SCN y el núcleo arqueado hipotalámico
Complicaciones de la diabetes
- Neuropatía diabética. La neuropatía diabética, presente en más del 50 % de los pacientes con DM, se ve agravada por la interrupción circadiana. Esta altera el equilibrio entre producción y aclaramiento de radicales libres, activa la vía ERK-MAPK y aumenta factores proinflamatorios, causando daño microvascular, inflamación neuronal y apoptosis. La glucoquinasa (GCK) y su regulación por BMAL1 influyen en la inflamación a través del TNF-α, conectando los ritmos circadianos con la aparición
- Complicaciones macrovasculares y miocardiopatía. Las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad arterial periférica, la enfermedad cerebrovascular y la miocardiopatía son las principales causas de mortalidad en DM. La alteración circadiana, incluyendo trastornos del sueño, contribuye a la disfunción endotelial, inflamación y variaciones de presión arterial. La falta de GCK acelera la aterosclerosis y la miocardiopatía, mientras que su activación parece protectora. Los mecanismos exactos de cómo GCK media la relación entre ritmos circadianos y complicaciones macrovasculares requieren más investigación.
- Nefropatía y retinopatía diabética. Los trastornos circadianos también aceleran la progresión de la nefropatía y la retinopatía diabética. En el riñón, afectan la gluconeogénesis tubular, la reabsorción de glucosa y la integridad celular. En la retina, alteran la presión arterial nocturna, los niveles de melatonina, el metabolismo lipídico y la inflamación, así como los ritmos de proteínas autófagicas. El papel de GCK en estos procesos sigue poco claro, aunque se ha relacionado un polimorfismo en GCKR con la nefropatía.
La interrupción circadiana aumenta la aparición de complicaciones diabéticas y su posible mecanismo molecular
Tratamientos no farmacológicos
Se centran en restaurar los ritmos circadianos para mejorar el metabolismo de la glucosa. Entre estos, la alimentación cronometrada o restricción temporal de la alimentación (TRF) ha mostrado resultados prometedores, permitiendo el acceso a alimentos durante 8-9 horas en la fase activa del día.
Esta estrategia mejora la tolerancia a la glucosa, reduce la resistencia a la insulina y disminuye la acumulación de lípidos, al tiempo que influye en el reloj central (SCN) y regula la expresión de la GCK y de neuropéptidos hipotalámicos como NPY, AgRP y POMC.
A nivel periférico, el TRF protege la función de las células β pancreáticas mediante la vía autofagia-lisosomal y mejora el metabolismo hepático de glucosa y lípidos. Además, intervenciones como el ejercicio y la terapia de luz favorecen el sueño, reducen la resistencia a la insulina y disminuyen los niveles de hemoglobina glicada, contribuyendo a la prevención y el tratamiento de complicaciones diabéticas.
Intervenciones como el ejercicio favorecen el sueño, reducen la resistencia a la insulina y disminuyen los niveles de hemoglobina glicada
Tratamientos farmacológicos
Los activadores de GCK (GKA) promueven la secreción de insulina y la síntesis de glucógeno bajo condiciones de hiperglucemia, mientras que durante el ayuno facilitan la glicogenólisis y la gluconeogénesis.
Administrados en sincronía con la fase de alimentación, estos fármacos optimizan la sensibilidad a la insulina y minimizan efectos secundarios como la esteatosis hepática, como ocurre con la nueva GKA dorzagliatina. Sin embargo, pueden provocar incrementos leves de triglicéridos y colesterol total.
Por otra parte, los inhibidores de GCK reducen el metabolismo excesivo de la glucosa, protegiendo la función de las células β sin inducir hipoglucemia ni alteraciones lipídicas significativas. Aunque su potencial terapéutico combinado con estrategias de ritmo circadiano es prometedor, se requieren más estudios para confirmar su eficacia y seguridad.
Tratamiento de las complicaciones diabéticas dirigidas a los ritmos circadianos
Conclusiones
La DM es un trastorno metabólico de alta prevalencia que genera complicaciones crónicas derivadas de la hiperglucemia sostenida. Las alteraciones del ritmo circadiano se asocian cada vez más con efectos negativos sobre la salud física y mental. La GCK, presente en múltiples órganos, parece desempeñar un papel central en estos procesos.
En esta revisión, los autores destacan cómo las interrupciones circadianas influyen en las complicaciones diabéticas y exploran los posibles mecanismos moleculares, con un enfoque especial en la función de la GCK.
Se subraya que la GCK, como objetivo terapéutico del ritmo circadiano, muestra efectos variables según el tejido y las condiciones metabólicas. Por ello, es fundamental desarrollar intervenciones dirigidas a la GCK adaptadas a las alteraciones circadianas específicas en distintos órganos de pacientes diabéticos.
Se requiere entender cómo los ritmos circadianos interactúan con factores externos y procesos de enfermedad para optimizar la prevención y el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones
Diabetes y ritmos circadianos
Fuente
Zhang Z, Wang Shuo, Gao L. Circadian rhythm, glucose metabolism and diabetic complications: the role of glucokinase and the enlightenment on future treatment. Front Physiol 2025.
