Artículo de revisión sobre la etiopatogenia del vitiligo, que incorpora los hallazgos más recientes para comprender la enfermedad más allá del manejo sintomático
Lugones Editorial©
El vitiligo es un trastorno cutáneo adquirido caracterizado por la despigmentación progresiva de la piel debido a la pérdida selectiva de melanocitos. Su etiopatogenia es compleja y multifactorial, e involucra una interacción entre factores genéticos, inmunológicos y ambientales.
Evidencias recientes apoyan un modelo integrado en el que la autoinmunidad, mediada principalmente por linfocitos T citotóxicos y citoquinas inflamatorias, desempeña un papel central. Además, el estrés oxidativo contribuye de forma significativa a la disfunción y apoptosis de los melanocitos.
Estudios genéticos han identificado numerosos loci asociados con el vitiligo, destacando la participación de genes relacionados con la inmunidad adaptativa e innata, así como con el metabolismo celular. Asimismo, factores ambientales como el trauma, la exposición a sustancias químicas y el estrés psicosocial pueden actuar como desencadenantes en individuos predispuestos.
En esta revisión, los autores sintetizan los avances más recientes de la etiopatogenia del vitiligo y ofrecen una visión integradora de los mecanismos implicados con el objetivo de comprender la enfermedad más allá del manejo sintomático
La prevalencia del vitiligo oscila entre un 0,5 y un 2%, sin predilección por sexo ni etnia
Mecanismos inmunitarios implicados en la etiopatogenia del vitiligo
- Inmunidad innata
La inmunidad innata constituye el nexo central entre el estrés oxidativo de los melanocitos y la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa en el vitiligo. En la piel lesional y perilesional se observa infiltración de células dendríticas, macrófagos, células NK activadas y células productoras de IFN-γ.
Los melanocitos estresados comunican señales de daño al sistema inmunitario innato mediante exosomas, particularmente hacia las células dendríticas, que presentan antígenos a los linfocitos T. En los pacientes con vitiligo se detecta un aumento de citoquinas proinflamatorias típicas de la inmunidad innata, como IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15 y TNF-α, tanto en suero como en piel.
- Patrones moleculares asociados al daño (DAMP)
El fenómeno de Koebner es considerado un desencadenante temprano del vitiligo y se asocia a la liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMP), capaces de activar la respuesta inflamatoria en fases activas de la enfermedad. Entre ellos, la proteína de estrés calórico HSP70 es el DAMP con mayor evidencia, mostrando sobreexpresión en lesiones activas y sugiriendo un papel relevante en la inflamación y la respuesta inmune, además de su potencial como marcador de actividad.
Otros DAMP implicados incluyen MxA, inducida por IFN-α y expresada en piel perilesional activa; S100B, liberada por melanocitos dañados y elevada en enfermedad activa; y HMGB1, que induce la producción de quimioquinas como CXCL1 e IL-8 por los queratinocitos, favoreciendo el reclutamiento inmunitario. La calreticulina también desempeña un papel relevante al inducir apoptosis de melanocitos y aumentar su inmunogenicidad.
- Deficiencia en la adhesión de melanocitos
Los melanocitos en el vitiligo presentan alteraciones en sus propiedades adhesivas, lo que favorece su desprendimiento y pérdida. Se ha demostrado una expresión reducida de E-cadherina en melanocitos de piel afectada, incluso antes de la aparición clínica de las lesiones, facilitando su desadhesión frente al estrés oxidativo o mecánico. Asimismo, la disfunción de integrinas, responsables de la interacción con la matriz extracelular, y el efecto proapoptótico de la proteína Melanoma Inhibitory Activity (MIA) contribuyen a la desaparición de melanocitos, reforzando el papel clave de la adhesión celular en la patogénesis del vitiligo.
- Inflamasomas
La activación de inflamasomas desempeña un papel relevante en la inflamación y destrucción de melanocitos, especialmente en el vitiligo no segmentario. En las lesiones se ha observado activación de inflamasomas asociada a una mayor expresión de IL-1β e IL-18. Polimorfismos en IL-1β y en el inflamasoma NLRP1 se asocian a un mayor riesgo de desarrollar vitiligo. El reconocimiento de DAMP por NLRP1 activa la vía de la caspasa-1, promoviendo la conversión de pro-IL-1β en IL-1β activa, lo que posiciona a esta vía como un potencial objetivo terapéutico.
La activación de inflamasomas desempeña un papel relevante en la inflamación y destrucción de melanocitos, especialmente en el vitiligo no segmentario
- Vía del interferón tipo I
La vía del interferón tipo I representa un vínculo temprano y transitorio entre la inmunidad innata y adaptativa. El vitiligo se asocia a la activación del IFN tipo I, especialmente IFN-α, producido por células dendríticas plasmocitoides estimuladas por HSP70. Variantes del gen IFIH1, relacionadas con una menor producción de IFN-α, confieren protección frente al vitiligo.
Este interferón induce quimioquinas como CXCL10 y CXCL16, que reclutan linfocitos T autorreactivos hacia la piel.
- Inmunidad adaptativa
El daño inicial inducido por estrés oxidativo activa la inmunidad innata, lo que conduce a la presentación antigénica y a la activación de la respuesta adaptativa. Los linfocitos T autorreactivos perpetúan el daño melanocitario mediante la secreción de citoquinas proinflamatorias, amplificando la inflamación cutánea y la progresión de la enfermedad.
Mecanismos etiopatogénicos del vitiligo
- Células T citotóxicas
Los linfocitos T CD8+ son las principales células efectoras en la patogénesis del vitiligo, especialmente en fases iniciales o activas. Ejercen su efecto a través de la producción de IFN-γ y TNF-α y la liberación de granzimas y perforinas. El IFN-γ incrementa la expresión de CXCL9 y CXCL10, atrayendo células T patógenas CXCR3A+.
En la piel perilesional se observa un infiltrado predominante de CD8+, cuya actividad se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Estos linfocitos reconocen antígenos específicos de melanocitos, aunque su presencia aislada no es suficiente para inducir enfermedad, dado que también se detectan en individuos sanos en estado anérgico.
- Células T reguladoras
El vitiligo se caracteriza por un desequilibrio entre señales proinflamatorias y antiinflamatorias. Los pacientes presentan una disminución en el número y la función supresora de las células T reguladoras. Estudios comparativos han demostrado alteraciones en los niveles de Tregs y en la expresión del receptor LRP1/CD91, lo que respalda el papel de la disfunción reguladora en la patogénesis del vitiligo.
Los linfocitos T CD8+ son las principales células efectoras en la patogénesis del vitiligo, especialmente en fases iniciales o activas
- Citoquinas y quimioquinas
Las citoquinas IFN-γ y TNF-α desempeñan un papel central en la pérdida de melanocitos. IFN-γ activa la vía JAK/STAT y TNF-α las vías MAPK y NF-κB, promoviendo inflamación y daño celular. IFN-γ induce CXCL9 y CXCL10, amplificando el reclutamiento inmunitario; en modelos murinos, la inhibición de CXCL10 previno la enfermedad y favoreció la repigmentación. Otras quimioquinas relevantes incluyen CXCL12, CCL5 y CXCL16. Además, se han descrito niveles elevados de múltiples citoquinas, como IL-1β, IL-2, IL-17, IL-22, IL-23 e IL-33, aunque las terapias dirigidas contra ellas han mostrado resultados inconsistentes.
- Autoinmunidad
La evidencia genética respalda firmemente la hipótesis autoinmune, con la mayoría de los genes de susceptibilidad implicados en inmunidad innata, adaptativa y apoptosis.
Esta teoría se refuerza por la asociación del vitiligo con otras enfermedades autoinmunes, la detección de autoanticuerpos y la respuesta a terapias inmunomoduladoras. Además, el desarrollo de vitiligo inducido por inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes oncológicos subraya el vínculo entre autoinmunidad y la enfermedad.
- Células senescentes en vitiligo
La senescencia celular inducida por estrés contribuye a la progresión del vitiligo. Se ha identificado un subgrupo de melanocitos senescentes positivos para p16INK4A en las lesiones, lo que sugiere un papel de la senescencia en la disfunción melanocitaria, posiblemente en respuesta al estrés oxidativo o inflamatorio del microambiente cutáneo.
- Inmunidad entrenada y tolerancia inmune
La inmunidad entrenada, caracterizada por una memoria funcional del sistema inmunitario innato mediada por reprogramación epigenética, podría actuar como un amplificador persistente de la inflamación en el vitiligo.
Tras determinados estímulos, las células de la inmunidad innata exhiben respuestas exacerbadas a estímulos posteriores, contribuyendo a la cronicidad de la enfermedad.
- Células T memoria residentes
La recurrencia del vitiligo en áreas previamente afectadas se atribuye a la persistencia de células T memoria residentes (TRM). Estas células dependen de IL-15 para su mantenimiento y expresan altos niveles de CD122. La inhibición de esta vía ha demostrado reversión de la enfermedad en modelos murinos.
Además, se ha evidenciado que la supervivencia de las TRM depende del metabolismo de ácidos grasos exógenos, lo que abre nuevas posibilidades terapéuticas dirigidas a su eliminación en tejidos periféricos.
Resumen gráfico
Anomalías intrínsecas de los melanocitos y alteraciones cutáneas en el vitiligo
- Alteraciones intrínsecas de los melanocitos
Los melanocitos del vitiligo presentan anomalías intrínsecas que los hacen más vulnerables al estrés oxidativo. En la epidermis lesional se ha demostrado una reducción en la expresión de c-kit, MITF y del receptor de endotelina B, factores esenciales para la supervivencia y función de los melanocitos.
Asimismo, se ha observado una disminución del microARN-211, asociada a disfunción mitocondrial, alteraciones del metabolismo lipídico y aumento de especies reactivas de oxígeno, lo que refuerza la susceptibilidad al daño celular. Este microARN podría constituir un biomarcador potencial de respuesta terapéutica.
- Estrés del retículo endoplasmático y metabolismo mitocondrial
El estrés del retículo endoplasmático, inducido por el estrés oxidativo, activa la respuesta de proteínas no plegadas (UPR), un mecanismo que podría vincular el daño celular con la activación de la respuesta inmune en el vitiligo. En paralelo, los melanocitos muestran alteraciones del metabolismo energético mitocondrial, con reducción de la producción de ATP y disfunción de la cadena respiratoria. La estabilización farmacológica de la cardiolipina ha demostrado revertir parcialmente estas alteraciones, sugiriéndose como una posible estrategia terapéutica emergente.
Alteraciones epidérmicas y dérmicas
Histológicamente, las lesiones de vitiligo se caracterizan por la pérdida de melanocitos en la capa basal, con disminución de la pigmentación, y pueden asociarse a un patrón de dermatitis liquenoide con infiltrado linfocitario CD8+ en piel perilesional.
Se observa además un aumento de células de Langerhans, engrosamiento de la membrana basal y vacuolización citoplasmática. En la dermis lesional, la sobreexpresión de DKK1 en fibroblastos, el aumento de fibronectina y la reducción de elastina contribuyen a un microambiente desfavorable para la melanogénesis.
Alteraciones genéticas en la etiopatogenia del vitiligo
- Predisposición genética
El vitiligo es una enfermedad compleja con un fuerte componente genético, estimado entre el 75 y el 83%, con un patrón de herencia poligénico. Los familiares de primer grado presentan un riesgo del 6–8%, y la concordancia en gemelos monocigóticos alcanza aproximadamente el 23%, lo que evidencia una clara predisposición hereditaria.
- Loci de susceptibilidad y genes implicados
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado más de 50 loci de susceptibilidad al vitiligo en distintas poblaciones. La mayoría de estos genes están relacionados con la inmunidad innata y adaptativa y se superponen con los implicados en otras enfermedades autoinmunes, lo que refuerza la hipótesis autoinmune.
- Región HLA y función melanocitaria
Variantes en genes de la región HLA, tanto de clase I como II, se asocian con el riesgo de vitiligo, con diferencias según la población estudiada. Asimismo, se han identificado genes implicados en la función y supervivencia de los melanocitos, como TYR, clave en la melanogénesis. En conjunto, estos hallazgos confirman la naturaleza multifactorial del vitiligo, resultado de la interacción entre disfunción inmunitaria y alteraciones intrínsecas de los melanocitos.
El vitiligo es una enfermedad compleja con un fuerte componente genético, estimado entre el 75 y el 83%, con un patrón de herencia poligénico
Papel del estrés oxidativo
El estrés oxidativo es un mecanismo central en la patogénesis del vitiligo y contribuye directamente al daño y muerte de los melanocitos. En estos pacientes se observa una acumulación excesiva de especies reactivas de oxígeno, junto con una disminución de los sistemas antioxidantes cutáneos y sistémicos, lo que favorece la disfunción celular y la liberación de autoantígenos.
Además, alteraciones en vías metabólicas relacionadas con la melanogénesis, como el reciclaje defectuoso de la tetrahidrobiopterina y el aumento de peróxido de hidrógeno, amplifican el daño oxidativo y pueden actuar como desencadenantes de la respuesta autoinmune.
Agentes ambientales como activadores de la enfermedad
Diversos factores ambientales pueden desencadenar o agravar el vitiligo en individuos predispuestos. El trauma cutáneo (fenómeno de Koebner), la exposición a agentes químicos melanotóxicos, procedimientos físicos que generan calor, ciertos fármacos e infecciones virales se han asociado con la aparición o progresión de la enfermedad.
El estrés psicológico también puede actuar como factor agravante, probablemente a través de su impacto inmunológico, mientras que no existe evidencia consistente que relacione el vitiligo con la dieta, el alcohol o la contaminación ambiental.
Hipótesis neural y mosaicismo genético en el vitiligo segmentario
En el vitiligo segmentario se ha propuesto una hipótesis neural, según la cual mediadores neuroquímicos liberados por las terminaciones nerviosas podrían inducir daño melanocitario, lo que explicaría la distribución localizada de las lesiones.
Sin embargo, dado que no siempre sigue un patrón dermatómico, el mosaicismo genético es actualmente la teoría más aceptada, aunque aún no ha sido confirmado de forma definitiva.
La comprensión integrada de los mecanismos genéticos, inmunológicos, oxidativos y ambientales ha permitido identificar nuevas vías patogénicas relevantes
Nuevas vías patogénicas y posibles dianas terapéuticas
La comprensión integrada de los mecanismos genéticos, inmunológicos, oxidativos y ambientales ha permitido identificar nuevas vías patogénicas relevantes.
Entre las dianas terapéuticas emergentes se incluyen la reducción del estrés oxidativo, la inhibición de la señalización mediada por IFN-γ e IL-15 a través de la vía JAK-STAT, el control de las células T memoria residentes y la modulación del inflamasoma. Estas estrategias abren nuevas perspectivas para el desarrollo de tratamientos dirigidos en vitiligo.
Conclusiones
El vitiligo es una enfermedad de etiopatogenia compleja y multifactorial en la que convergen alteraciones intrínsecas de los melanocitos, estrés oxidativo, predisposición genética y una respuesta inmunitaria desregulada.
La evidencia actual apoya un modelo integrado en el que el estrés oxidativo actúa como evento inicial, activando la inmunidad innata y posteriormente la adaptativa, con un papel central de los linfocitos T citotóxicos, las citoquinas proinflamatorias y las células T de memoria residentes.
El reconocimiento de nuevas vías patogénicas, como la activación del inflamasoma, la inmunidad entrenada y la senescencia celular, amplía la comprensión de la enfermedad y permite identificar potenciales dianas terapéuticas más allá del manejo sintomático tradicional.
El reconocimiento de nuevas vías patogénicas amplía la comprensión de la enfermedad y permite identificar potenciales dianas terapéuticas más allá del manejo sintomático tradicional
Vitiligo: etiopatogenia y avances
Fuente
Clemente Hernández C, Gracia-Cazaña T, Ciriza J, Gilaberts Y. New insights on the etiopathogenesis of vitiligo. Actas Dermosifiliogr. 2025;116.
