La diabetes propensa a la cetosis presenta características metabólicas que facilitan su diferenciación de la diabetes tipo 1 y tipo 2 durante las crisis hiperglucémicas y aportan evidencia de un comportamiento metabólico particular
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Los pacientes con diabetes propensa a la cetosis (ketosis-prone diabetes, KPD) A−β+ presentan alteraciones del metabolismo de aminoácidos cuando son clínicamente estables. La identificación de biomarcadores que permitan diferenciar la KPD de la diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2) durante las crisis hiperglucémicas podría mejorar el diagnóstico y el manejo en el entorno agudo.
En este estudio se comparó el perfil metabólico sérico de pacientes con KPD, DM1 y DM2 durante crisis hiperglucémicas, utilizando modelos de clasificación basados en árboles de decisión (classification and regression tree, CART) para su diferenciación.
La identificación de biomarcadores que permitan diferenciar la diabetes propensa a la cetosis de la diabetes tipo 1 y tipo 2 durante las crisis hiperglucémicas podría mejorar el diagnóstico y el manejo en el entorno agudo
Introducción
El subtipo A−β+ de KPD se caracteriza por sobrepeso u obesidad, ausencia de autoanticuerpos asociados a DM1 y preservación de la función de células β, a pesar de su presentación inicial con cetoacidosis diabética (diabetic ketoacidosis, DKA). En este grupo se han descrito alteraciones del metabolismo de aminoácidos de cadena ramificada (branched-chain amino acids, BCAA) y de las vías arginina–citrulina–glutamina en condiciones de estabilidad metabólica.
Durante la presentación aguda, estos pacientes pueden mantener concentraciones detectables de insulina y péptido C, incluso en el contexto de DKA, lo que sugiere que otros mecanismos, además de la insulinopenia severa, podrían participar en las alteraciones metabólicas observadas.
El diagnóstico de KPD en la fase aguda es complejo debido a su superposición clínica con DM1 y DM2. La confirmación suele realizarse en el seguimiento, en base a la ausencia de autoanticuerpos, la preservación de la reserva β y la evolución clínica, incluyendo la posibilidad de suspender insulina manteniendo normoglucemia.
En este contexto, la disponibilidad de biomarcadores que permitan diferenciar KPD de DM1 y DM2 en la presentación inicial podría acelerar el diagnóstico y optimizar el tratamiento.
Objetivos
El objetivo principal fue evaluar si el perfil de aminoácidos séricos en pacientes con KPD durante la DKA difiere del observado en DM1 y DM2 durante crisis hiperglucémicas agudas, y analizar su relación con hormonas involucradas en el metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas.
Como objetivo secundario, se buscó determinar si la cuantificación de analitos específicos permite construir un modelo de clasificación basado en CART para diferenciar KPD, DM1 y DM2 en el momento de la presentación aguda.
Para ello, se analizaron muestras sanguíneas de adultos con crisis hiperglucémica, con y sin DKA, atendidos en el Ben Taub General Hospital (Houston, Texas). Se midieron aminoácidos, 3-metilhistidina, amoníaco, urea, péptido C, insulina, hormona de crecimiento, cortisol, catecolaminas y glucagón.
Para la clasificación diagnóstica se utilizó un modelo de árbol de decisión (CART), incorporando metabolitos y hormonas, incluyendo β-hidroxibutirato sérico y acilcarnitinas relacionadas con el metabolismo de aminoácidos de cadena ramificada y ácidos grasos.
Durante la cetoacidosis diabética, los pacientes con diabetes propensa a la cetosis y diabetes tipo 1 tienen perfiles de aminoácidos alterados de manera similar que los diferencian de los pacientes con diabetes tipo 2
Resultados
- Se incluyeron 102 pacientes con crisis hiperglucémicas agudas. De ellos, 74 presentaron cetoacidosis diabética (CAD) y 28 no tuvieron CAD.
- Dentro del grupo con CAD, 53 pacientes fueron clasificados como KPD A−β+ (GAD65Ab negativos), 21 como DM1 (GAD65Ab positivos). Entre los pacientes sin CAD, 21 fueron clasificados como DM2 y 7 fueron excluidos por tamaño muestral insuficiente.
- Los pacientes con KPD presentaron mayor edad e índice de masa corporal (IMC) que los pacientes con DM1. La obesidad fue altamente prevalente en todos los grupos, especialmente en DM2. En general, los pacientes con DM2 fueron los de mayor edad.
- Durante la atención en el servicio de emergencias, una proporción de pacientes recibió insulina antes de la toma de muestra, sin diferencias relevantes en la mayoría de los parámetros bioquímicos posteriores.
- Perfil hormonal: diferencias entre KPD, DM1 y DM2
Los niveles de insulina y péptido C variaron significativamente entre los grupos.
. La insulina fue más baja en KPD y DM1 en comparación con controles
. El péptido C fue significativamente mayor en KPD que en DM1, y similar a DM2
. La hormona de crecimiento (GH) estuvo elevada en todos los grupos con diabetes
. El glucagón fue especialmente elevado en DM2
. Cortisol y catecolaminas (epinefrina y norepinefrina) aumentaron en KPD y DM1, pero no en DM2
En conjunto, los perfiles hormonales reflejan un patrón mixto en KPD, con características compartidas con DM1 y DM2 según el eje hormonal analizado.
- Perfil de aminoácidos séricos
Se observaron diferencias significativas en múltiples aminoácidos entre los grupos.
. BCAA elevados en KPD y DM1
. Glutamina y aspartato aumentados en todos los grupos diabéticos
. Treonina, triptófano y tirosina disminuidos en diabetes vs controles
. Alanina reducida en KPD y DM1 respecto a DM2
. Histidina reducida en DM2
. Citrulina reducida en KPD
. Amoníaco disminuido y BUN aumentado en todos los grupos diabéticos
. Glutamato reducido en KPD y DM1
En conjunto, KPD mostró un patrón intermedio entre DM1 y DM2, con alteraciones específicas en aminoácidos implicados en metabolismo energético y nitrogenado.
Curva característica operativa del receptor para los niveles de péptido C en KPD en comparación con pacientes con DM1, en muestras de suero tomadas en el momento de la presentación aguda con DKA
- Modelos diagnósticos: ROC y CART
El análisis ROC mostró que el péptido C permite diferenciar DM1 de KPD con un punto de corte de 0,496 ng/mL (AUC 0,775; sensibilidad 0,75; especificidad 0,81).
El modelo de clasificación CART identificó combinaciones de biomarcadores (BOHB, KMV, cistina, péptido C, glucagón y acilcarnitinas) capaces de diferenciar KPD, DM1 y DM2 durante crisis hiperglucémicas.
El árbol de decisión permitió clasificaciones con alta precisión según distintos umbrales metabólicos, destacando la utilidad combinada de cetonas, aminoácidos y hormonas.
Árbol de clasificación y regresión para el diagnóstico de KPD, DM1 y DM2 en la presentación con crisis hiperglucémica.
Discusión
Durante la cetoacidosis diabética (CAD), los perfiles de aminoácidos séricos fueron similares entre los pacientes posteriormente clasificados como KPD y DM1. En comparación con DM2 y controles, ambos grupos mostraron patrones en general equivalentes, con diferencias puntuales en histidina, serina y citrulina.
Sin embargo, las principales diferencias entre KPD y DM1 no se observaron en los aminoácidos, sino en la relación entre hormonas catabólicas y marcadores de proteólisis (3-MH y BUN), lo que sugiere que en KPD el metabolismo proteico estaría más influenciado por un exceso de señal hormonal catabólica que por deficiencia absoluta de insulina.
- Papel de insulina, péptido C y hormonas contrarreguladoras
En contraste con la DM1, los pacientes con KPD presentaron mayor reserva β celular, evidenciada por niveles más altos de insulina y péptido C durante la CAD. De hecho, la mayoría de los pacientes con KPD mantuvo concentraciones de péptido C dentro del rango normal.
Estos hallazgos sugieren que la hipoinsulinemia severa no es el principal determinante del catabolismo proteico en KPD. En cambio, las asociaciones observadas entre glucagón, cortisol y marcadores de degradación proteica apoyan un rol predominante de hormonas catabólicas en estas alteraciones.
- Interacción hormonal y metabolismo proteico
En estados catabólicos agudos como la CAD, existe una interacción compleja entre insulina, GH y hormonas contrarreguladoras.
Mientras la insulina y la GH son las principales hormonas anabólicas, la deficiencia de insulina en DM1 no tratada se asocia a aumento de proteólisis. En KPD, la presencia de insulina residual podría atenuar parcialmente estos efectos, lo que se refleja en la distinta relación entre hormonas catabólicas y marcadores de degradación muscular respecto a DM1.
- Metabolismo de aminoácidos en CAD
Los cambios observados en aminoácidos no esenciales reflejan principalmente un aumento del uso de sustratos glucogénicos durante la gluconeogénesis.
Disminuciones de alanina, prolina, tirosina y cistina sugieren un consumo aumentado de estos aminoácidos, mientras que la reducción de glutamato podría limitar su síntesis. En conjunto, estos hallazgos reflejan un estado de alto requerimiento energético y remodelación del metabolismo nitrogenado durante la CAD.
- Rol del glucagón en el catabolismo
El papel del glucagón como mediador del metabolismo de aminoácidos sigue siendo complejo. Evidencia experimental sugiere que, en presencia de deficiencia de insulina, el glucagón puede aumentar el intercambio de aminoácidos y favorecer la gluconeogénesis, principalmente a través de la reducción de la síntesis proteica muscular.
En condiciones extremas, como el glucagonoma, el exceso de glucagón también puede inducir catabolismo proteico directo.
- Utilidad diagnóstica de los biomarcadores
Desde una perspectiva clínica, el estudio identifica marcadores útiles para la diferenciación temprana de KPD, DM1 y DM2 durante crisis hiperglucémicas.
. BOHB ≥ 1,775 mmol/L distingue estados cetósicos (KPD y DM1) de DM2
Péptido C ≤ 0,496 ng/mL diferencia DM1 de KPD
. La combinación de BOHB, péptido C y glucagón mejora la clasificación inicial
. El modelo CART integrando múltiples metabolitos (BOHB, KMV, cistina, péptido C, glucagón y C14) permite una clasificación altamente precisa de los tres tipos de diabetes en el contexto agudo.
La diabetes propensa a la cetosis presenta un perfil de aminoácidos similar a DM1 en cetoacidosis, pero con predominio del efecto de hormonas catabólicas sobre la regulación proteica
Conclusiones
Los pacientes con KPD presentan un perfil de aminoácidos similar al de DM1 durante la CAD, pero con diferencias clave en la regulación hormonal del metabolismo proteico, donde predomina el efecto de hormonas catabólicas más que la deficiencia severa de insulina.
La combinación de biomarcadores metabólicos, especialmente BOHB, péptido C y glucagón, permite diferenciar KPD, DM1 y DM2 en la presentación aguda, lo que podría acelerar el diagnóstico y optimizar el manejo clínico.
Diabetes propensa a la cetosis: claves para su diferenciación
Fuente
Jahoor F, Hsu JW, Keene KR, Peacock WF, et al. Amino acids and CART distinguish A-β+ ketosis-prone diabetes from type 1 and type 2 diabetes during hyperglycemic crises. J Clin Endocrinol Metab 2025 Sep 16;110(10):e3462-e3471.
