En 10 minutos diferentes profesionales expondrán sus voces en relación a diferentes temas en el Congreso Diabetes 2024, el jueves 24 de octubre, en Mendoza
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El jueves 24 de octubre, en el Congreso Diabetes 2024, se realizará una dinámica propuesta donde cuatro especialistas, en un tiempo de 10 minutos, expondrán diferentes voces y visiones de la diabetes a fin de compartir conocimientos y experiencias.
4 VOCES EN 10 MINUTOS: Nuevos abordajes de las complicaciones clásicas
Con la coordinación del Dr. Claudio Dituro, de 11:15 a 12:15 h, en el Gran Salón del Sol C, iniciará la primera entrega de “4 voces en 10 minutos” con las disertaciones del Dr. Ignacio Zeolite, el Dr. Guillermo De’Marziani, la Dra. Raquel Urdaneta y el Dr. Carlos Buso.
Abordaje de la nefropatía incipiente
Dr. Guillermo De’Marziani
La enfermedad renal crónica (ERC) se ha reconocido como un problema de salud pública a nivel mundial. Varios estudios epidemiológicos publicados durante la última década sugieren que la prevalencia de la ERC en la población general está en aumento. En 2017, en el estudio Global Burden of Disease se registraron 697.5 millones de casos de ERC, con una prevalencia global del 9,1%.
La nefropatía diabética (ND) es una complicación a largo plazo de gran importancia que afecta aproximadamente al 30% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y al 40% de los pacientes con DM2. Representa la principal causa de enfermedad renal avanzada (ERA) a nivel mundial y aproximadamente el 40% de la población incidente que requiere terapia de reemplazo renal; la incidencia, la presentación y el curso de la ND varían considerablemente entre los diferentes países.
La definición, estadificación y clasificación de la ERC propuesta por la guía KDIGO 2012 sobre ERC ha sido ampliamente aceptada e implementada. Las investigaciones destacaron que los estadios o categorías específicas de la ERC, definidas por el nivel de TFG y albuminuria de forma independiente, predicen un mayor riesgo relativo (RR) de resultados adversos. A pesar del reconocimiento cada vez mayor de la verdadera carga de la ERC, aún hay controversia y falta de consenso sobre los verdaderos umbrales de las herramientas de diagnóstico, la utilidad del tamizaje poblacional o los programas diseñados para ello debido a la complejidad del entorno sociopolítico y de los recursos disponibles.
La definición de ERC es objeto de intenso debate en la literatura nefrológica actual. La principal preocupación es la sobreestimación de la prevalencia de laTFG en la población adulta mayor (medicalización de la senescencia) y la subestimación en pacientes adultos y adultos jóvenes. Un umbral universal no considera la disminución fisiológica de la TFG con el envejecimiento, ni tiene en cuenta el riesgo de mortalidad y ERA en diferentes poblaciones.
Los datos epidemiológicos demuestran una fuerte relación entre los niveles de albúmina urinaria con el riesgo de desarrollo de enfermedad renal y cardiovascular (ECV), y la ECV observada incluso en niveles muy bajos, como >10 mg/g. Por lo tanto, es un desafío redefinir el valor del umbral de riesgo en la población general para orientar las diferentes estrategias de prevención y no actuar tardíamente cuando los eventos ya están instalados.
“La nefropatía diabética es una complicación a largo plazo de gran importancia que afecta aproximadamente al 30% de los pacientes con diabetes tipo 1 y al 40% de los pacientes con diabetes tipo 2”, señala el Dr. Guillermo De’Marziani
4 VOCES EN 10 MINUTOS: Fenotipos en obesidad
En el mismo horario, pero en Gran Salón del Sol D+E, la Dra. Victoria Salinas coordinará este bloque acompañada de la Dra. Cecilia López como Secretaria. Allí expondrán las Dras. Pilar Quevedo, Noelia Sforza, Romina Clemente y Susana Gutt.
Relación con la composición corporal
Dra. Romina Clemente
La obesidad es una enfermedad crónica, compleja, multifactorial y multisistémica. La denominación de obesidad como una enfermedad crónica basada en la adiposidad (ABCD) es de particular relevancia, y está en línea con la propuesta de la European Association for the Study of Obesity (EASO) para mejorar los criterios diagnósticos basándose en tres dimensiones: etiología, grado de adiposidad y riesgos para la salud.
El correcto abordaje de la persona con obesidad requiere de una mayor comprensión de la fisiopatología y caracterización del órgano adiposo, y de esta manera acercarnos más a una medicina de precisión. El índice de masa corporal (IMC) es la medida antropométrica utilizada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para determinar el estado nutricional de una persona por considerarla sencilla, reproducible y con buena correlación con la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, el IMC como medida única no refleja toda la complejidad de la enfermedad, ya que la información que proporciona no ofrece datos de la masa corporal.
Conocer el porcentaje de masa grasa es relevante a la hora de comprender la obesidad como una enfermedad del órgano adiposo, cuya desfuncionalización genera un estado de inflamación crónica de bajo grado con consecuencias cardiometabólicas. Dada la relación del tejido adiposo visceral con las comorbilidades cardiometabólicas, otra medición antropométrica como la circunferencia de cintura cobra importancia. Pese a sus limitaciones, es un método sencillo, económico y constituye un buen indicador de adiposidad abdominal y de morbimortalidad.
La definición de obesidad hace referencia al exceso de adiposidad cuya cantidad se correlaciona con la presencia de comorbilidades. Las técnicas de medición de la composición corporal facilitan la fenotipificación de personas con obesidad desde un punto de vista antropométrico en relación a la presencia y distribución del tejido adiposo. Nos proporciona datos que permiten comprender el aumento del riesgo cardiovascular observado en relación a la masa grasa disfuncional que secreta adipocitoquinas proinflamatorias y llevan a un mayor riesgo cardiometabólico.
El porcentaje de masa grasa tiene buena correlación con la enfermedad cardiovascular y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), entre otras comorbilidades metabólicas. Los puntos de corte para definir a la obesidad son: en mujeres ≥35% y en hombres ≥25%. La composición corporal también ha permitido identificar la obesidad sarcopénica, establecer fenotipos de obesidad más refinados y definir mejor el riesgo cardiometabólico asociado a la obesidad para actuar en consecuencia.
Actualmente existen distintas clasificaciones para caracterizar a las personas con obesidad. Es fundamental que estos sistemas de estratificación tomen en cuenta la composición corporal para predecir más precisamente perfiles de riesgo de enfermedad y mortalidad, y así lograr probablemente un mayor éxito en su tratamiento.
“Conocer el porcentaje de masa grasa es relevante a la hora de comprender la obesidad como una enfermedad del órgano adiposo, cuya desfuncionalización genera un estado de inflamación crónica de bajo grado con consecuencias cardiometabólicas”, argumenta la Dra. Romina Clemente
Relación con la conducta ingestiva y elección del tratamiento farmacológico
Dra. Susana Gutt
La variabilidad en el descenso de peso en personas que viven con obesidad sometidas a diferentes tratamientos como dietas, fármacos, dispositivos y/o cirugía expresa la heterogeneidad en la respuesta al tratamiento de esta enfermedad. Para identificar los predictores que mejoren los resultados a través de la medicina de precisión, es posible caracterizar el fenotipo de conducta ingestiva y mejorar la selección del tratamiento farmacológico con un enfoque personalizado, y la elección del fármaco con este método demostró mejores resultados.
Se identificaron cuatro fenotipos relacionados con la obesidad: cerebro hambriento (saciedad anormal, prevalencia 32%), hambre emocional (alimentación hedónica, prevalencia 21%), intestino hambriento (saciedad anormal, prevalencia 32%) y quemador lento (tasa metabólica disminuida, prevalencia 21%), y un grupo de pacientes sin fenotipo determinado (15 %). Se documentaron dos o más fenotipos en el 27% de los pacientes (grupo mixto) que expresan de alguna manera la complejidad multifactorial de la obesidad.
Las respuestas observadas en relación a la pérdida de peso guiada por el fenotipo respalda su utilidad al permitir seleccionar entre diferentes moléculas aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) basado no solo en el mecanismo de acción de la droga sino también en la conducta ingestiva, eligiendo así fentermina-topiramato de liberación prolongada para el cerebro hambriento, bupropión-naltrexona de liberación sostenida para el hambre emocional, liraglutida u otro AR-GLP1 para el intestino hambriento y fentermina en dosis bajas más entrenamiento de resistencia para el fenotipo quemador lento.
En el caso de los fenotipos mixtos se elige el mejor fármaco adecuado a estos fenotipos y la evaluación clínica sobre el cual predomina. La farmacoterapia guiada por la medicina de precisión aumenta la pérdida total de peso en un promedio del 75% en comparación con el cuidado estándar con el uso de fármacos sin tener en cuenta el fenotipo, aun así, se necesitan estudios adicionales para identificar a los mejores respondedores en ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos que permitan contar con esta valiosa herramienta con mayor exactitud.
“La farmacoterapia guiada por la medicina de precisión aumenta la pérdida total de peso en un promedio del 75% en comparación con el cuidado estándar con el uso de fármacos sin tener en cuenta el fenotipo”, explica la Dra. Susana Gutt
4 VOCES EN 10 MINUTOS: Camino fisiopatológico desde la normoglucemia a la hiperglucemia
De 11:15 a 12:15 h, en el Salón Los Cerros, el Dr. Daniel López coordinará esta entrega de “4 voces en 10 minutos”
Célula beta hasta la diabetes mellitus tipo 2
Dr. Luis Flores
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad multifactorial que cursa con hiperglucemia crónica y complicaciones metabólicas sistémicas. Esto se da como consecuencia de la pérdida o disfunción progresiva de las células β productoras de insulina. En la DM2, la forma más prevalente de esta enfermedad, la resistencia a la insulina, promueve el estrés metabólico y el fallo celular β a través de mecanismos como la disfunción mitocondrial, el estrés del retículo endoplásmico, la glucolipotoxicidad, y la desdiferenciación y muerte celular. Aunque durante su desarrollo embrionario y las etapas tempranas posnatales son altamente proliferativas, en la vida adulta son células especializadas y estables, por lo que dependen de sistemas epigenéticos específicos que les permitan mantener la funcionalidad e identidad celular.
Anteriormente se asumía que las células β adultas constituían una población homogénea dentro del islote, sin embargo, existe una notable heterogeneidad que determina la existencia de subpoblaciones que exhiben variaciones genéticas y funcionales que afectan tanto su estado proliferativo como la susceptibilidad al estrés metabólico, sugiriendo que no todas responderán de manera uniforme a los estímulos glucémicos y a las demandas metabólicas. La utilización de técnicas optogenéticas y estudios proteómicos, epigenómicos y transcriptómicos por secuenciación de ARN de una sola célula posibilitaron mapear con precisión las diferencias funcionales, epigenéticas y transcripcionales entre subpoblaciones, revelando marcadores específicos y vías de señalización asociadas con la supervivencia y la función celular β.
Así, se describieron subpoblaciones que presentan diferencias en individuos con o sin DM2, entre las que se destacan la existencia de células β: a) centrales (hub), que actúan como marcapasos de las células seguidoras (followers); b) con diferentes marcas epigenéticas a nivel de la metilación tanto del ADN en sitios CpGs como de la histona H3 (H3K27me3); c) con presencia o ausencia de los marcadores de superficie CD9 y ST8SIA14; d) con diferencias en su grado de madurez, determinado por su capacidad proliferativa, o por su nivel de expresión de insulina y Pdx-14; e) con capacidad variable de respuesta al estrés (expresión de insulina y UPR).
La comprensión de la heterogeneidad de las células β proporciona una visión más precisa de la fisiopatología de la DM2 y genera nuevas oportunidades para el desarrollo de terapias efectivas dirigidas a subpoblaciones específicas de células β que permitan mejorar el tratamiento de la DM2 y reducir el riesgo de sus complicaciones.
“La comprensión de la heterogeneidad de las células β proporciona una visión más precisa de la fisiopatología de la diabetes tipo 2”, reflexiona el Dr. Luis Flores
Insulinosensibilidad hasta la diabetes mellitus tipo 2
Dr. Guillermo Marcucci
Después de una comida, en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre y de otros metabolitos, las células β pancreáticas secretan insulina como medio para coordinar la homeostasis de la glucosa sistémica. Esta homeostasis está impulsada por la sensibilidad tisular a la insulina, que generalmente describe la eficiencia de una determinada concentración de insulina para normalizar los niveles en sangre de glucosa.
Estos mecanismos homeostáticos típicamente bien regulados involucran múltiples procesos en varios órganos, incluyendo la atenuación de la liberación hepática de glucosa (inhibición de glucogenólisis y gluconeogénesis), aumento de la captación de glucosa en el músculo (donde se almacena como glucógeno) y la grasa, supresión de la liberación de ácidos grasos libres (FFA) de adipocitos (lipólisis), y aumento de la acumulación de lípidos en hígado y adipocitos (adipogénesis).
Estos procesos metabólicos están regulados por una señal compleja de la cascada de transducción dependiente de insulina. La principal cascada de señalización canónica de insulina, necesaria para este mantenimiento de las concentraciones de glucosa en sangre, activa una proteína quinasa clave Akt. Esta proteína quinasa Akt (se conocen tres isoformas) es el nódulo proximal para la regulación por insulina de las vías que controlan la homeostasis sistémica de la glucosa.
Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y muchas con obesidad presentan alteraciones de la captación de glucosa en el músculo y de los adipocitos estimuladas por la insulina, y defectuosa supresión por insulina de la producción de glucosa hepática, y son conocidos como “resistentes a la insulina” (RI). Los individuos con RI generalmente presentan hiperinsulinemia, una condición en la cual los niveles de insulina en sangre son más altos que la normal relación con la cantidad de glucosa en ambas condiciones de ayuno y alimentación. Esta hiperinsulinemia compensa la RI en los tejidos periféricos para normalizar los niveles de glucosa en sangre, aunque nuevos puntos de vista del proceso podrían indicar que causa la RI.
Actualmente son múltiples los interrogantes que surgen en cuanto a los mecanismos de reducción de la sensibilidad a la insulina. ¿Cuáles son los órganos iniciadores y su jerarquía en el proceso? ¿La obesidad es causa o consecuencia? Claramente la evidencia rechaza que los defectos en la cascada de señalización proximal de la insulina sean responsables de los defectos en el tránsito alterado de los GLUT-4.
Es más probable que las interacciones de la genética y el ambiente obesógeno, con alteraciones celulares y mediadores sistémicos, la inflamación y el estrés oxidativo provocando disfunción mitocondrial, puedan dar una respuesta disfuncional en el hígado y el tejido graso, que cambian las señales metabólicas beneficiosas en las células blanco y finalmente resulte en un defecto en el tráfico de los GLUT-4.
Es necesario explorar más a fondo los mecanismos por los que aumenta la secreción de insulina en la obesidad. Los adipocitos podrían provocar hiperinsulinemia independientemente de los niveles de glucosa en sangre y generar RI. Finalmente, la respuesta a estos enigmas en la diabetología de precisión podrá definir intervenciones conductuales y farmacológicas verdaderamente modificadoras de la inexorable evolución del paciente de riesgo a prediabetes y DM con sus complicaciones.
“Es necesario explorar más a fondo los mecanismos por los que aumenta la secreción de insulina en la obesidad”, propone el Dr. Guillermo Marcucci
¿Por qué la evolución hacia la diabetes mellitus tipo 2 es más veloz en niños y adolescentes?
Dra. Miriam Tonietti
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un desorden heterogéneo caracterizado por hiperglucemia que se debe a una combinación de insulinorresistencia junto con una gradual declinación de la función de la célula β. Tradicionalmente considerada una enfermedad en adultos, es hoy reconocida en jóvenes, especialmente en ciertos grupos étnicos. En jóvenes, sin embargo, la evolución es más agresiva, con rápida progresión de la falla de célula β, mayores tasas de falla terapéutica y, por lo tanto, complicaciones tempranas.
Dos estudios importantes (SEARCH y TODAY) brindaron información acerca de la compleja y heterogénea naturaleza de la DM2 en jóvenes, así como las dificultades de tratamiento en este grupo etario y las consecuencias sobre la salud. A diferencia de la evidencia en adultos (en los que el tratamiento con metformina e insulina puede evitar la progresión a DM y logra mejorar la secreción de insulina), en jóvenes con tolerancia alterada a la glucosa o DM, ningún tratamiento logra evitar el deterioro de la célula β.
Más recientemente, el estudio RISE, a través de estudios de clamp y de prueba oral de tolerancia a la glucosa, demostró algunas diferencias fisiológicas entre ambos grupos etarios: los jóvenes resultan más insulinorresistentes (la pubertad constituye solo una parte del efecto), con hiperrespuesta inicial de la célula β, reducción en el clearence de insulina y mayor rapidez de la declinación de la función β celular.
Se necesitan más estudios para aclarar si estas diferencias entre ambos grupos etarios contribuyen a la declinación de la función de la célula β y a la respuesta de la intervención farmacológica. Un aspecto adicional importante es que los jóvenes obesos con alteraciones en la tolerancia a la glucosa resultan más insulinorresistentes que los adultos, a pesar de similar adiposidad. Uno de los aspectos recientes es el significado del umbral de adiposidad en el desarrollo de las alteraciones metabólicas.
“En jóvenes, la evolución de la diabetes tipo 2 es más agresiva, con rápida progresión de la falla de célula β, mayores tasas de falla terapéutica y, por lo tanto, complicaciones tempranas”, afirma la Dra. Miriam Tonietti
Camino fisiopatológico desde la normoglucemia hasta la diabetes mellitus tipo 1
Dr. Alejandro de Dios
El camino fisiopatológico desde la normoglucemia hasta la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) fue muy bien estudiado por el Dr. Eisembarth hace ya tres décadas. Partiendo desde la susceptibilidad genética (HLA de alto riesgo) y encontrando un desencadenante medioambiental no muy bien definido, se suceden dos estadios preclínicos (estadio 1 autoinmunidad positiva con normoglucemia y estadio 2 autoinmunidad positiva con disglucemia presintomática) hasta el desarrollo del estadio 3 con la presentación sintomática de la enfermedad.
Estos dos estadios preclínicos (principalmente el 2) han sido de gran atención en los últimos años por la posibilidad de intervenir en los mismos para retrasar o revertir el proceso que lleva a la etapa clínica de la enfermedad. Es por ello que comprender los mecanismos inmunogenéticos y ambientales que se suceden en esta etapa son de crucial importancia.
La progresión de los distintos estadios es variable y condicionada principalmente por la velocidad de la pérdida de la masa de células beta. La misma generalmente está determinada por la contribución de los principales tipos de células inmunológicas en la generación de insulitis y progresión de la enfermedad. El desequilibrio inmunológico es mayor en pacientes que desarrollan DM1 a edades más tempranas, donde la patología es más aguda y grave. Con la edad, el grado de autoinmunidad y la tasa de pérdida de células beta disminuyen. Las células T CD4 son activadas por autoantígenos de los islotes que varían según el endotipo de la enfermedad.
La IL-2 estimula diferencialmente las células T efectoras CD8+ para atacar a las células beta, así como a las células T reguladoras (dosis bajas de IL-2). Las Treg protegen contra la destrucción de las células beta. Debido al estrés, las células beta sobreexpresan HLA clase 1 (HLA 1) y secretan IFN-alfa que provocan y atraen a las células CD8. Este proceso destructivo puede ser inhibido por las proteínas reductoras del estrés GLP-1 y EGF. Dadas las diferencias en la DM1 entre pacientes, la estratificación de endotipos en los ensayos clínicos parece ser esencial para determinar las estrategias terapéuticas con precisión y tomar decisiones clínicas acertadas.
“El desequilibrio inmunológico es mayor en pacientes que desarrollan diabetes tipo 1 a edades más tempranas, donde la patología es más aguda y grave”, asegura el Dr. Alejandro De Dios
Congreso Diabetes 2024: voces en diabetes
Referencia: 25º Congreso Argentino de Diabetes
