Comprender la base genética de las diferentes enfermedades cutáneas es esencial para el diagnóstico, manejo y asesoramiento genético en dermatología. Primera parte de una guía para dermatólogos
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La genética se ha vuelto esencial en la dermatología. Este artículo tiene como objetivo revisar los conceptos genéticos fundamentales, ofreciendo una base para una mejor comprensión de su aplicación en la práctica clínica.
Presenta la terminología genética fundamental relevante para los dermatólogos, junto con tipos de mutaciones, patrones de herencia, elementos clave de las tablas de pedigrí y las principales bases de datos genéticas en línea, que sirven como recursos valiosos para interpretar los resultados de las pruebas e identificar variantes asociadas a la enfermedad.
Además, explora brevemente los conceptos básicos de la epidemiología genética, incluido el análisis de vinculación y los estudios de asociación.
Para los dermatólogos comprender la base genética de las diferentes afecciones es esencial para un diagnóstico preciso, un manejo efectivo y un asesoramiento genético adecuado. A continuación, se presenta un resumen de la primera parte de la guía para dermatólogos.
Muchas enfermedades cutáneas, desde genodermatosis raras hasta rasgos poligénicos como psoriasis y vitiligo, tienen una base genética significativa
Introducción
Muchas enfermedades cutáneas, desde genodermatosis raras hasta rasgos poligénicos como psoriasis y vitiligo, tienen una base genética significativa.
Los avances en secuenciación y pruebas genéticas han facilitado la detección de mutaciones y variantes de riesgo, lo que hace imprescindible que los dermatólogos comprendan los conceptos fundamentales de genética para interpretar resultados, evaluar riesgos familiares y guiar tratamientos personalizados.
Estructura y función de los genes
Cromosomas, ADN y genes
Las células humanas poseen 46 cromosomas organizados en 23 pares, incluidos los sexuales (XX o XY). Cada cromosoma está formado por ADN enrollado en torno a histonas.
Los genes, que representan solo una fracción del ADN total, son las unidades funcionales de la herencia y codifican proteínas específicas.
El ADN es una doble hélice de dos cadenas antiparalelas unidas por enlaces de hidrógeno entre bases complementarias (A-T, C-G). Durante la replicación, cada hebra sirve como molde para una copia exacta.
Figura de célula humana que representa cromosomas y ADN.
Transmisión de la información genética
- Los genes incluyen exones (codificantes) e intrones (no codificantes).
- La secuencia de exones contiene codones (tripletes de nucleótidos) que determinan los aminoácidos
- El dogma central de la biología molecular describe el flujo de información del ADN → ARN → proteína.
- La transcripción genera ARN mensajero (ARNm) a partir del ADN, proceso regulado por promotores (TATA, GC, CAAT) y potenciadores.
Codón triplete que representa varios aminoácidos. (A: adenina, T: timina, C:citosina, G: guanina, U: uracilo)
Procesamiento posterior a la transcripción
El transcrito primario contiene exones e intrones; estos últimos se eliminan mediante empalme. Errores en los sitios de empalme pueden causar pérdida de exones y proteínas defectuosas.
Traducción y síntesis proteica
El ARNm maduro pasa al citoplasma, donde los ribosomas coordinan la traducción con la ayuda de ARN de transferencia (ARNt).
Cada ARNt transporta un aminoácido y reconoce un codón del ARNm mediante su anticodón complementario.
La síntesis comienza en el codón de inicio (AUG) y termina en un codón de parada (UAA, UGA o UAG), liberando la cadena polipeptídica.
Modificaciones postraducción
Las proteínas recién sintetizadas sufren cambios que determinan su actividad y destino celular, como:
- Escisión (por ejemplo, proinsulina → insulina)
- Glicosilación o palmitoilación
- Fosforilación o metilación
Estas modificaciones aseguran la estructura y función correctas de la proteína.
Flujo de información genética en el gen COL7A1 ubicado en la cadena inversa del cromosoma 3 (posición 48.564,073-48.595.329)
Patrones de transmisión genética
Cada individuo hereda dos copias de genes, una de cada progenitor, salvo los localizados en los cromosomas sexuales. Los alelos ocupan la misma posición (locus) en cromosomas homólogos, y su combinación determina el genotipo, que a su vez define el fenotipo. La transmisión puede ser mendeliana o no mendeliana, según el patrón de herencia.
Patrones de herencia genética.
Leyes de Mendel
Las tres leyes de Mendel explican la herencia clásica:
- Ley de la segregación: los alelos se separan durante la formación de gametos.
- Ley del surtido independiente: los genes en cromosomas distintos se heredan de forma independiente.
- Ley de dominancia: un alelo dominante puede enmascarar al recesivo.
Patrones mendelianos de herencia
- Autosómico dominante: una sola copia mutada basta para manifestar la enfermedad; riesgo del 50 % para los hijos (ej.: esclerosis tuberosa, enfermedad de Darier).
- Autosómico recesivo: se requiere mutación en ambas copias; los portadores son asintomáticos (ej.: ictiosis congénita, epidermólisis bullosa simple).
- Dominante ligado al X: basta una copia mutada del cromosoma X (ej.: incontinentia pigmenti).
- Recesivo ligado al X: afecta principalmente a varones; las mujeres suelen ser portadoras (ej.: enfermedad granulomatosa crónica).
Patrones no mendelianos de herencia
- Codominancia: ambos alelos se expresan (ej.: grupo sanguíneo AB).
- Dominancia incompleta: el fenotipo es intermedio (ej.: pigmentación o textura del cabello).
- Pseudodominancia: un rasgo recesivo parece dominante cuando un afectado tiene un hijo portador.
- Paradominancia: la mutación causa síntomas solo en forma de mosaico (ej.: naevo de Becker, síndrome de Klippel–Trenaunay).
- Epistasis: un gen modifica o enmascara el efecto de otro (ej.: albinismo o calvicie).
- Epigenética: cambios heredables en la expresión génica sin alterar la secuencia de ADN; implicada en enfermedades inflamatorias cutáneas como psoriasis o lupus eritematoso sistémico.
- Expresividad: variabilidad en la severidad del fenotipo con la misma mutación (ej.: neurofibromatosis tipo 1).
- Penetrancia: proporción de individuos portadores que expresan el fenotipo; puede ser incompleta.
Mosaicismo
Es la coexistencia de dos o más líneas celulares con diferente constitución genética, originadas tras la fertilización. En dermatología, produce áreas localizadas con alteraciones pigmentarias o estructurales según las líneas de Blaschko.
Ejemplos: Naevus epidérmico verrucoso: mutación poscigótica en queratinas; neurofibromatosis tipo 1 segmentaria: mutaciones somáticas en NF1 presentes solo en la piel afectada, no en sangre.
Principio de mutación de la línea germinal frente a la mutación somática (esta última da lugar al mosaicismo).
Mutaciones genéticas /variación
Las mutaciones son alteraciones en la secuencia del ADN que modifican la estructura o función de la proteína codificada y ocurren con una frecuencia menor al 1 % en la población.
El American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomienda sustituir el término “mutación” por “variante”, para reflejar que no todos los cambios genéticos son patológicos. Las variantes se clasifican según su relevancia clínica en: benignas, probablemente benignas, de significado incierto, probablemente patógenas o patógenas.
El tipo salvaje corresponde a la variante más común de un gen en la población y sirve como referencia frente a las formas mutadas asociadas a enfermedad.
Consecuencia de una mutación.
Epidemiología genética
Variación genética y su significado clínico
La variación genética abarca desde cambios raros y patógenos que causan trastornos monogénicos (p. ej. anemia de células falciformes) hasta variantes comunes y benignas que determinan rasgos como color de ojos o cabello.
Entre ambos extremos existen variantes que modulan el riesgo de enfermedades comunes (hipertensión, diabetes). La frecuencia de estas variantes difiere entre poblaciones y contribuye a la predisposición étnica o geográfica a determinadas enfermedades.
La variación genética abarca desde cambios raros y patógenos que causan trastornos monogénicos hasta variantes comunes y benignas que determinan rasgos como color de ojos o cabello
Polimorfismos y SNPs
- Un polimorfismo se define cuando una variante tiene frecuencia > 1% en la población.
- El SNP (single-nucleotide polymorphism) es el polimorfismo más común (un cambio de una sola base); aparecen aproximadamente cada pocos cientos de pares de bases.
- Los SNPs son herramientas centrales para el mapeo genético y los estudios de asociación; pueden ser funcionales si están en regiones codificantes.
- Otros polimorfismos relevantes: variaciones en el número de repeticiones (VNTR/STR) —útiles en estudios de linkage.
Conclusiones
El conocimiento profundo de la genética es indispensable para la dermatología moderna. Comprender genes, mutaciones, herencia y epidemiología permite:
- Diagnóstico y manejo más precisos de enfermedades genéticas.
- Orientación familiar informada.
- Preparación para la medicina personalizada y la integración de datos genómicos en la práctica clínica diaria.
- Este enfoque combina conceptos fundamentales y aplicaciones clínicas, convirtiendo al artículo en una guía útil y extensa para dermatólogos.
Comprender genes, mutaciones, herencia y epidemiología permite un diagnóstico preciso y un manejo adecuado de las enfermedades genéticas
Acceda a la parte 2: Dermatología y genética
Genética en dermatología
Fuente
Gupta D, Jose TG, Vishwanathan GB. Genetics for dermatologists. Part 1: Fundamental concepts of structure, function, and clinical application. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2025;91:603-14.
