Existe clara evidencia de un papel profibroso para S100A4 en la esclerosis sistémica. Se sugiere que el nivel sérico puede ser un biomarcador de las principales manifestaciones de los órganos y la gravedad de la enfermedad
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En el trabajo de Denton et al., los autores estudian la proteína de patrón molecular asociada al daño S100A4 como impulsor de la activación de fibroblastos en la esclerosis sistémica (SSc). Durante el procedimiento, la concentración de la proteína S100A4 se midió mediante ELISA en suero de SSc (n=94) y controles saludables (n=15). Se evaluó la expresión de proteínas en cultivos de fibroblastos cutáneos a partir de SSc cutáneos difusos (SScF, n=6) y controles sanos (fibroblastos normales (NF), n=6). Se probaron el S100A4 recombinante y un anticuerpo monoclonal neutralizante anti-S100A4 de alta afinidad (AX-202) en SScF y NF.
Con respecto a los resultados, la mediana (rango) S100A4 (ng/mL) fue más alta en el suero de SSc (89,9 [15,0-240,0]) que en los controles sanos (71,4 [7,9-131,8]; p=0,027). Hubo una asociación con la enfermedad pulmonar intersticial SSc (p=0,025; n=55), crisis renal por esclerodermia (p=0,026; n=4). La mediana (rango) S100A4 (ng/mL) fue más alta en los sobrenadantes de cultivo de SScF (4,19 [0,52-8,42]) que en los controles de NF (0,28 [0,02–3,29]; p<0,0001). AX-202 redujo el gen profibrótico constitutivo y el fenotipo de expresión de proteínas de SScF.
El análisis de secuenciación de ARN de todo el genoma identificó una firma activada por S100A4 en NF que se superpone a la firma de expresión génica distintiva de SScF. Por lo tanto, 464 genes expresados diferencialmente (tasa de descubrimiento falso [FDR] <0,001 y cambio de pliegue [FC] >1,5) inducidos en NF por S100A4 también fueron sobreexpresados de forma constitutivamente, y regulados a la baja por AX-202, en SScF. El mapeo de la vía de estos genes dependientes de S100A4 en SSc mostró que las vías de Kegg más enriquecidas (FDR <0,001) fueron la regulación de la pluripotencia de las células madre (4,6 veces) y las vías metabólicas (1,9 veces)
A modo de conclusión, los investigadores plantean que sus hallazgos proporcionan evidencia convincente de un papel profibroso para S100A4 en SSc y sugieren que el nivel sérico puede ser un biomarcador de las principales manifestaciones de los órganos y la gravedad de la enfermedad. Y destacan que este estudio apoya el examen del potencial terapéutico de la orientación sobre S100A4 en SSc.
Fuente:
Denton CP, Xu S, Zhang F, Maclean RH, Clark KE, Borchert S, Hussain RI, Klingelhöfer J, Hallén J, Ong VH. Clinical and pathogenic significance of S100A4 overexpression in systemic sclerosis. Annals of the Rheumatic Diseases 2023;82:1205-1217. doi: 10.1136/ard-2023-223862
