Evidencia reciente demuestra que la combinación de AR-GLP1 y SGLT2i potencia la protección renal en pacientes con diabetes tipo 2, incluso en etapas tempranas de la enfermedad renal diabética
Lugones Editorial©
Desarrollar un tratamiento más efectivo para el impacto global de la enfermedad renal diabética es crucial y una de las metas para el Día Mundial de la Diabetes 2025.
En este sentido, dada la necesidad de estrategias más efectivas para frenar la progresión de la enfermedad renal diabética, Jhu et al. evaluaron los efectos renoprotectores de la combinación de agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (AR-GLP1) con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2i) frente a SGLT2i en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio buscó determinar si la terapia dual (AR-GLP1+SGLT2i) se asocia con menor riesgo de progresión de la enfermedad renal, reducción de eventos renales adversos mayores (major adverse kidney events, MAKE) y menor mortalidad por todas las causas en comparación con SGLT2i solo.
Entre sus objetivos, el estudio buscó determinar si la terapia dual (AR-GLP1+SGLT2i) se asocia con menor riesgo de progresión de la enfermedad renal
Introducción
El daño renal asociado con la diabetes (DM), llamada enfermedad renal diabética (DKD), implica cambios estructurales, como el engrosamiento de la membrana basal glomerular, la expansión mesangial, la fibrosis intersticial, la pérdida de la estructura capilar y la hialinosis arteriolar, además de varias anomalías funcionales.
Durante la última década, se han desarrollado dos categorías de medicamentos para controlar la DM2 que son efectivas para reducir la macroalbuminuria, ralentizar la tasa de duplicación de la creatinina sérica y retrasar la progresión a enfermedad renal terminal (end stage kidney disease, ESKD):
- Agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (AR-GLP1). Estimulan la liberación de insulina del páncreas e inhibe la secreción de glucagón. Además, suprimen la producción de glucosa hepática, retrasan el vaciado gástrico, frenan el apetito y reducen la ingesta de alimentos, promoviendo la pérdida de peso.
- Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2is). Inhiben la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal y promueve la excreción urinaria, reduciendo los niveles de glucosa en plasma, aliviando la glucotoxicidad y mejorando la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta.
AR-GLP1 confiere beneficios de protección cardiovascular, pero pocos estudios han explorado si el uso combinado de AR-GLP1 y SGLT2i proporciona una protección renal superior en comparación con el uso de SGLT2i solo.
Por lo tanto, el presente estudio investigó si la administración combinada de AR-GLP1 y SGLT2i confería efectos renoprotectores superiores en comparación con el uso de SGLT2i solo en pacientes con DM2 en un entorno del mundo real.
AR-GLP1 confiere beneficios de protección cardiovascular, pero pocos estudios han explorado si en combinación con SGLT2i proporciona una protección renal superior en comparación con el uso de SGLT2i solo
Métodos
Se incluyeron pacientes con DM2 y enfermedad renal diabética. Se formaron dos grupos: terapia dual con AR-GLP1+ SGLT2i (n = 78.266) y monoterapia con SGLT2i (n = 142.347). Para garantizar comparabilidad, se aplicó coincidencia por puntuación de propensión 1:1 (PSM), quedando 71.186 pacientes en cada grupo.
Los resultados primarios fueron los principales eventos renales adversos (MAKE: enfermedad renal terminal, lesión renal aguda y mortalidad por todas las causas). También se evaluaron eventos adversos potenciales de la terapia dual y controles positivos (eventos cardiovasculares) y negativos (fracturas, melanoma) para verificar la solidez de los hallazgos.
Resultados
Características de referencia de los pacientes
Tras la coincidencia por puntuación de propensión, los grupos quedaron equilibrados en edad, sexo, comorbilidades y medicación. La edad promedio fue de 57 años, con un 54-55% de hombres en ambos grupos. Las diferencias entre los grupos se redujeron sustancialmente (SMD <0,1), salvo ligeras variaciones en hemoglobina y LDL, asegurando comparabilidad para los análisis de resultados.
Protección renal añadida de AR-GLP1 en pacientes tratados con SGLT2i
- La terapia combinada de AR-GLP1 y SGLT2i mostró tasas significativamente mayores sin eventos a lo largo del tiempo para MAKE, lesión renal aguda (IRA), ESKD y mortalidad, en comparación con la monoterapia de SGLT2i (P <0,001).
- El riesgo de MAKE se redujo un 27% (HR 0,73, IC 95 % 0,69–0,77), la IRA un 18 % (HR 0,82, IC 95 % 0,77–0,87), y la ESKD un 39 % (HR 0,61, IC 95 % 0,47–0,78). La mortalidad por todas las causas también fue significativamente menor, con una reducción del 46 % del riesgo (HR 0,54, IC 95 % 0,50–0,58).
La terapia combinada de AR-GLP1y SGLT2i mostró tasas significativamente mayores sin eventos a lo largo del tiempo para MAKE
Análisis de subgrupos
- El beneficio de la terapia combinada sobre MAKE se observó en todos los subgrupos evaluados (P <0,001).
- La reducción del riesgo de IRA se mantuvo en la mayoría de los subgrupos, excepto en pacientes sin hipertensión, mientras que la disminución del riesgo de ESKD fue consistente, salvo en hombres, pacientes ≥60 años, aquellos sin hipertensión o con LDL ≥100 mg/dL.
- El IMC y el uso de ACEi/ARB no modificaron significativamente el riesgo de ESKD. Los patrones de mortalidad por todas las causas reflejaron tendencias similares a las observadas para MAKE.
Prueba de riesgo proporcional y análisis de sensibilidad
- El análisis de ESKD cumplió la suposición de riesgo proporcional, mientras que MAKE, IRA y mortalidad requirieron ajuste por intervalos de 1 día a 5 años, manteniéndose la tendencia de renoprotección.
- Los controles positivos mostraron menor riesgo de MACE y ERGE con la terapia combinada, mientras que los controles negativos (fracturas óseas y melanoma) no evidenciaron diferencias.
- El análisis de datos más recientes (2018–2023) confirmó los hallazgos de la cohorte completa.
Efectos secundarios de la terapia combinada
- El grupo de AR-GLP1 más SGLT2i presentó mayores tasas de dermatitis/eczema (HR 1,18) e hipoglucemia (HR 1,34), pero un menor riesgo de desequilibrio electrolítico (HR 0,94). No se observaron diferencias significativas en cetoacidosis diabética, infecciones del tracto urinario, pancreatitis aguda o enfermedades del tracto biliar.
Protección renal según eGFR y tipo de AR-GLP1
- Los beneficios renales de la terapia combinada se mantuvieron en pacientes con eGFR <60 ml/min/1,73 m². Además, la combinación de diferentes AR-GLP1 (semaglutida, liraglutida o dulaglutida) con SGLT2i proporcionó una protección renal superior frente a la monoterapia de SGLT2i.
Los beneficios renales de la terapia combinada se mantuvieron en pacientes con eGFR <60 ml/min/1,73 m²
Discusión
Este estudio, basado en datos de TriNetX, evaluó la protección renal proporcionada por la combinación de AR-GLP1 y SGLT2i en pacientes con DM2 y función renal preservada.
Los resultados muestran que la terapia combinada reduce significativamente el riesgo de eventos renales adversos mayores (MAKE), incluyendo lesión renal aguda (IRA), enfermedad renal terminal (ESKD) y mortalidad por todas las causas, en comparación con la monoterapia con SGLT2i.
Este efecto fue consistente en todos los subgrupos analizados, reflejando un sólido beneficio renoprotector en un entorno del mundo real.
Los mecanismos de protección renal de ambos fármacos son distintos y complementarios:
- Los AR-GLP1 reducen el estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis, y promueven la diuresis sódica.
- Los SGLT2i modulan la retroalimentación tubuloglomerular, disminuyen la presión intraglomerular y mejoran la oxigenación y metabolismo tubular.
Estos efectos aditivos explican la mayor protección observada con la terapia combinada.
La terapia combinada reduce significativamente el riesgo de eventos renales adversos mayores
Aunque ningún ensayo aleatorizado hasta la fecha ha evaluado directamente la combinación para resultados renales, se están realizando estudios como PRECIDENTD para validar estos hallazgos. Por otra parte, se observó un perfil de seguridad aceptable, aunque la combinación aumentó el riesgo de dermatitis/eczema e hipoglucemia, sin elevar el riesgo de cetoacidosis diabética o infecciones del tracto urinario.
El estudio también destaca la finerenona como una terapia prometedora para la enfermedad renal diabética, sugiriendo que la combinación de AR-GLP1, SGLT2i y finerenona podría constituir un enfoque terapéutico integral para la DKD.
Conclusiones
El estudio proporciona evidencia sólida de que la terapia dual de AR-GLP1 y SGLT2i reduce un 27% el riesgo de eventos renales adversos mayores en comparación con la monoterapia con SGLT2i.
Estos resultados apoyan el uso de terapias combinadas para mejorar los resultados renales en pacientes con DM2, destacando la importancia de estrategias de tratamiento personalizadas que maximicen beneficios renales y cardiovasculares, equilibrando los riesgos de efectos secundarios específicos.
Los autores plantean que el enfoque cardiorrenal-metabólico integrado debería considerarse más tempranamente en la práctica clínica
Día Mundial de la Diabetes 2025: enfermedad renal
Fuente
Jhu JY, Fang YW, Huang CY, et al. Enhanced renoprotective effects of combined glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists and sodium‐glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: Real‐world evidence. J Diabetes Investig 2024;16(2).
