Nuevos descubrimientos en blancos terapéuticos y vías de desarrollo de medicamentos para la diabetes tipo 2
Lugones Editorial©
Varios estudios indicaron que las alteraciones en la microbiota intestinal y los cambios en múltiples microácidos ribonucleicos (miARN) están estrechamente relacionados con la diabetes tipo 2 (DM2), lo que sugiere que la regulación de los miARN y la microbiota intestinal podría convertirse en nuevos blancos terapéuticos para la DM2.
Además, la modulación de la mitofagia, la regulación de la secreción del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y la aplicación de exosomas de células inmunitarias también han demostrado un potencial terapéutico significativo.
El auge de la medicina de precisión ha proporcionado una gran cantidad de posibles objetivos para el tratamiento de DM2, abarcando una amplia gama de áreas desde modificaciones epigenéticas hasta microbiota intestinal, regulación inmunitaria y vías metabólicas.
La aparición de la medicina de precisión ha dado el marco de nuevas ideas y estrategias para el tratamiento de la diabetes tipo 2
Descubrimientos en blancos terapéuticos para la diabetes tipo 2
La investigación reciente ha destacado varios objetivos novedosos para el tratamiento de la DM2, que van más allá del control glucémico clásico. Entre ellos, la regulación de la microbiota intestinal se posiciona como un área prometedora. Disminuciones en bacterias productoras de butirato y en Akkermansia muciniphila están relacionadas con resistencia a la insulina e inflamación. Estos microorganismos y sus metabolitos pueden mejorar la barrera intestinal, reducir la inflamación y aumentar la sensibilidad a la insulina, constituyendo así blancos terapéuticos emergentes.
En el ámbito epigenético, las modificaciones como metilación y expresión de microARN (miARN) juegan un papel central en la fisiopatología de la DM2. MiARN específicos han sido identificados como reguladores clave de la resistencia a la insulina y la disfunción de células beta. Modular miARN como miR-22, miR-690, o miR-10a/b-5p abre la posibilidad de terapias precisas dirigidas a corregir alteraciones epigenéticas asociadas con la enfermedad.
La mitofagia, proceso esencial para la renovación mitocondrial, surge también como un blanco terapéutico importante. Mejorar la mitofagia mediante la activación de AMPK, sirtuína-1 o la inhibición de mTOR ayuda a restaurar la función mitocondrial, reducir estrés oxidativo y la inflamación, contribuyendo a revertir la resistencia a la insulina.
Otros objetivos incluyen la inhibición de la fosforilación de serina en IRS-1 para mejorar la señalización de insulina, el uso de exosomas con microARN específicos para reducir inflamación, y la modulación del receptor GLP-1 para potenciar la secreción de insulina y controlar el apetito.
La investigación reciente ha destacado varios objetivos novedosos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 que van más allá del control glucémico clásico
Además, la función endotelial, la regulación de FoxO1 y mTOR, así como factores de transcripción como MondoA/ChREBP, representan puntos clave en la regulación metabólica y ofrecen nuevas vías terapéuticas.
Por último, la atención al sistema nervioso central, en particular al hipotálamo, muestra potencial para tratamientos que actúen tanto sobre vías dependientes como independientes de insulina, ampliando el espectro de abordajes terapéuticos para la DM2.
Medicina de precisión y desarrollo de fármacos emergentes
El manejo farmacológico de la DM2 avanza hacia la medicina de precisión, adaptando tratamientos a diferencias individuales en microbiota, genética y metabolismo. Esto ha impulsado el desarrollo de fármacos dirigidos a mecanismos fisiopatológicos específicos, superando el enfoque “talla única”.
- Modulación de la microbiota intestinal. Las terapias que modifican la microbiota intestinal muestran beneficios metabólicos relevantes. Estos moduladores mejoran la composición microbiana, regulan metabolitos clave y reducen inflamación, lo que se traduce en mejoría de la hiperglucemia y resistencia a la insulina. Sin embargo, el trasplante de microbiota fecal (FMT) requiere mayor estandarización y evaluación de seguridad a largo plazo.
- Terapias basadas en modificaciones epigenéticas. Los microARN (miARN) son objetivos innovadores para tratar la DM2, especialmente aquellos implicados en la función de adipocitos y secreción de insulina. Antagonistas de miARN-22-3p y antagómiros de miARN-132 han mostrado en modelos preclínicos mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir glucosa en sangre. La tecnología para entrega específica y segura de estos agentes aún está en desarrollo, pero promete un avance en la medicina personalizada. Medicamentos clásicos como metformina y pioglitazona también ejercen efectos moduladores sobre miARN asociados a la enfermedad.
El manejo farmacológico de la diabetes tipo 2 avanza hacia la medicina de precisión, adaptando tratamientos a diferencias individuales en microbiota, genética y metabolismo
- Agonistas del receptor GLP-1 y péptidos híbridos. Los agonistas GLP-1 constituyen una clase terapéutica consolidada, con formulaciones de acción corta y prolongada que mejoran el control glucémico. Fármacos duales como la tirzepatida (agonista GIP y GLP-1) y agonistas híbridos multiobjetivo están en desarrollo, mostrando mejoras en la función de células beta y control metabólico, ampliando las opciones para pacientes con DM2.
- Terapias basadas en células NK. Las células asesinas naturales (NK) tienen un papel emergente en la fisiopatología de T2DM, modulando la inflamación y la sensibilidad a la insulina. La suplementación con vitamina D3 puede mejorar la actividad de las NK en modelos animales. Sin embargo, la terapia celular con NK enfrenta desafíos importantes en cuanto a expansión, especificidad y seguridad, aunque el avance tecnológico puede abrir nuevas aplicaciones inmunometabólicas en el futuro.
Estrategias emergentes y direcciones futuras de investigación
Desde la perspectiva de la medicina de precisión, los posibles objetivos terapéuticos futuros y las vías de desarrollo de medicamentos para la DM2 pueden centrarse en los siguientes aspectos.
- Medicina de precisión y microbiota intestinal. La microbiota intestinal y sus metabolitos influyen significativamente en la resistencia a la insulina y la inflamación crónica de bajo grado en la DM2. Las diferencias individuales en la composición microbiana abren nuevas oportunidades para intervenciones personalizadas, utilizando probióticos, prebióticos o trasplante fecal para restaurar la homeostasis metabólica y mejorar la función de las células beta. Este enfoque representa una estrategia terapéutica emergente con potencial para tratamientos personalizados.
- Genómica, epigenética e integración multiómica. El análisis genómico permite identificar variantes genéticas que afectan la secreción de insulina y resistencia a la insulina, facilitando tratamientos personalizados. Las modificaciones epigenéticas también contribuyen a la patogénesis de la DM2, interactuando con la genética. La combinación de datos genómicos, transcriptómicos, proteómicos, metabolómicos y microbiómicos –potenciada por bioinformática y IA– está impulsando el descubrimiento de nuevos blancos terapéuticos y acelerando el desarrollo de fármacos más específicos y efectivos.
El análisis genómico permite identificar variantes genéticas que afectan la secreción de insulina y resistencia a la insulina, facilitando tratamientos personalizados.
- Farmacogenética. La farmacogenética permite adaptar la elección y dosis de medicamentos según el perfil genético del paciente, optimizando eficacia y minimizando efectos adversos. Este enfoque promete reducir la progresión de la enfermedad y las complicaciones, así como aliviar la carga económica y asistencial asociada a la DM2.
- Gestión integral de la salud mental. El estrés psicológico influye en la aparición y evolución de la DM2. La medicina de precisión amplía el manejo de la DM incluyendo aspectos psicológicos, conductuales y sociales. Intervenciones personalizadas para mejorar la salud mental pueden aumentar la adherencia al tratamiento y mejorar resultados a largo plazo, constituyendo una dirección clave para el manejo futuro de la enfermedad.
- Inteligencia artificial y big data. La integración de grandes volúmenes de datos clínicos, genómicos, metabólicos y de estilo de vida mediante IA facilita la predicción temprana, monitorización dinámica y tratamiento personalizado de la DM2. El uso creciente de dispositivos portátiles y plataformas digitales permite a los pacientes gestionar mejor su enfermedad en tiempo real, optimizando la atención médica y mejorando la prevención y control de complicaciones.
Discusión
Los avances recientes en biología, ciencia de datos y tecnología han renovado la comprensión de la DM2, revelando su gran heterogeneidad epidemiológica y fenotípica entre distintas poblaciones. Esto resalta la necesidad de terapias individualizadas, enfocadas en las diferencias genéticas, ambientales y metabólicas.
La medicina de precisión ofrece un marco prometedor para optimizar tratamientos y minimizar efectos secundarios, aunque enfrenta retos importantes: validación clínica en diversas poblaciones, costos, integración de datos complejos, y barreras en la implementación práctica, especialmente en atención primaria y aceptación del paciente.
La prevención también se beneficia con este enfoque, utilizando tecnologías multiómicas y herramientas digitales para intervenciones personalizadas y monitoreo dinámico, superando los modelos de prevención universal tradicionales. Sin embargo, la integración segura de grandes volúmenes de datos y la equidad en el acceso a tratamientos siguen siendo desafíos clave.
La medicina de precisión ofrece un marco prometedor para optimizar tratamientos y minimizar efectos secundarios
Conclusiones
La DM2 es una enfermedad metabólica compleja con mecanismos moleculares aun parcialmente desconocidos. Nuevos blancos terapéuticos emergen desde múltiples áreas: microbiota intestinal, genética y epigenética, metabolismo celular, sistema inmunológico y factores ambientales y conductuales.
El futuro del tratamiento radica en la combinación de estos factores con la medicina de precisión para diseñar estrategias personalizadas que optimicen el control glucémico y prevengan complicaciones. La individualización del manejo, basada en las características genéticas, ambientales y del estilo de vida de cada paciente, promete mejores resultados clínicos y una terapia más eficaz y segura.
La individualización del manejo del paciente promete mejores resultados clínicos, y una terapia más eficaz y segura
Diabetes tipo 2: nuevos blancos terapéuticos
Fuente
Tian X, Wang L, Zhang L, et al. New discoveries in therapeutic targets and drug development pathways for type 2 diabetes mellitus under the guidance of precision medicine. Eur J Med Res 2025;30.
