Trabajo de revisión que analiza la salud del cerebro y la homeostasis glucémica en la diabetes tipo 2. La doble vida del metabolismo de la glucosa
Lugones Editorial©
Investigaciones recientes han demostrado que el cerebro mantiene un “microsistema” de glucosa independiente, evolucionado para garantizar la disponibilidad de combustible para las neuronas cerebrales sin interrupción por la hipoglucemia transitoria, fundamental en casos de diabetes.
Cuando este entorno está perturbado, la hiperglucemia cerebral, la glucotoxicidad cerebral y la resistencia a la insulina cerebral pueden inferir e interferir con la señalización de la insulina, una vía clave para la función cognitiva y la integridad neuronal. Este sistema homeostático cerebral recién entendido funciona de forma semiautónoma desde el aparato regulador de la glucosa sistémica.
Los estudios clínicos a gran escala comprobaron que la disglucemia sistémica también está fuertemente asociada con peores resultados cognitivos, que pueden mitigarse mediante el manejo clínico adecuado de los niveles de glucosa plasmática.
La creciente longevidad impone a la atención clínica la responsabilidad de implementar tratamientos a largo plazo para el control de la glucosa en pacientes con deterioro cognitivo o en riesgo de padecerlo, con el fin de mantener el bienestar cognitivo en etapas posteriores de la vida.
El deterioro cognitivo sigue siendo una complicación infravalorada a largo plazo de la diabetes tipo 2
Diabetes y deterioro cognitivo
La resistencia a la insulina y la diabetes son factores fuertemente asociados con el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer (EA). Otros factores de riesgo incluyen el aumento de la edad, el tabaquismo, la presión arterial alta, el colesterol elevado, la obesidad, la depresión, la falta de ejercicio físico e interacción social, el bajo nivel de educación y la presencia de la variante genética APOE4.
La hiperglucemia sostenida ejerce un impacto directo y significativo en la función cognitiva y la integridad, un perjuicio que se puede mitigar clínicamente a través de un buen control de la glucosa. Otros factores de riesgo cardiometabólicos, como la hipertensióny la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), afectan de forma independiente la función cognitiva.
Los déficits cognitivos pueden comenzar tan pronto como en la cuarta o quinta década de vida. La mala función cognitiva también conduce a una adherencia subóptima por parte de los pacientes, y contribuye a un control glucémico más deficiente y a una mayor variabilidad glucémica e incidencia de episodios hipoglucémicos.
La mala función cognitiva conduce a una adherencia subóptima por parte de los pacientes, y contribuye a un control glucémico más deficiente
¿Diabetes tipo 3?
El impacto negativo del dismetabolismo sostenido en la disfunción cognitiva incluye déficits de memoria, disminución de la velocidad psicomotora y reducción del lóbulo frontal/función ejecutiva. El detrimento comienza a acumularse en la etapa prediabética.
La superficie de las neuronas cerebrales es rica en receptores de insulina. Además de regular el metabolismo y promover el crecimiento y desarrollo de las células nerviosas, la insulina en el cerebro es importante para el aprendizaje y la memoria. Un vínculo clave descubierto entre la disglucemia y la función cognitiva es el cortocircuito de la señalización neuronal de la insulina.
La carga total de la hiperglucemia sobre la integridad neuronal se extiende más allá del deterioro cognitivo: la disglucemia también es un fuerte factor de riesgo para el desarrollo de trastornos relacionados con la demencia, incluida la EA. La disglucemia contribuye a la acumulación de beta-péptido amiloide, complicaciones vasculares, neuroinflamación, hiperglucemia en el líquido intersticial cerebral, disfunción mitocondrial y lesiones cerebrovasculares. De manera sinérgica, estos factores perjudican el metabolismo energético cerebral, un precedente de disfunción cognitiva.
Factores de riesgo asociados con el desarrollo de resistencia a la insulina cerebral y deterioro cognitivo en la diabetes tipo 2
La señalización de insulina deteriorada está asociada con el desarrollo de placas seniles extracelulares y la hiperfosforilación de la proteína de la unidad asociada a la tubulina (TAU) y los enredos neuronales característicos de la EA, indicadores tempranos del inicio de la enfermedad.
La relación entre la disglucemia y la cognición es tan prominente que varios investigadores han propuesto reclasificar el deterioro cognitivo que coincide con la diabetes tipo 2 como “diabetes tipo 3”. Si bien la nomenclatura actual para la diabetes tipo 2 y la EA es suficiente y evita confusiones, esta nueva clasificación puede ganar impulso entre la comunidad médica.
La doble vida de la glucosa
La glucosa es la principal fuente de combustible para las funciones cerebrales esenciales, incluida la transmisión sináptica, la supervivencia neuronal y el mantenimiento de la barrera hematoencefálica.
Incluso episodios cortos de niveles inadecuados de glucosa u oxígeno pueden alterar la bioenergética cerebral, lo que interrumpe las conexiones neuronales y sinápticas, y puede inducir atrofia y muerte celular. También, las excursiones moderadas de glucosa en el cerebro pueden causar “mini” insultos al aparato cognitivo que contribuyen a la pérdida cognitiva, así como al desarrollo de enfermedades relacionadas con la demencia.
La glucosa es la principal fuente de combustible para las funciones cerebrales esenciales, incluida la transmisión sináptica, la supervivencia neuronal y el mantenimiento de la barrera hematoencefálica
Insulina y cerebro
La afluencia de glucosa en el cerebro induce el transporte de insulina a través de la barrera hematoencefálica. Esto se logra a través de los receptores de insulina en las neuronas y desencadena una cascada de señalización. Mientras que la homeostasis de la glucosa se mantiene con bastante fuerza, las células en la periferia pueden soportar una cierta cantidad de variabilidad. Las células cerebrales, por el contrario, son mucho más susceptibles al daño neuronal frente a la privación de fuga de nutrientes.
Para garantizar una perfusión constante de glucosa, el cerebro tiene un mecanismo a prueba de fallos; mantiene su propio “microsistema” homeostático glucémico. Este entorno localizado favorece el exceso de glucosa (hiperglucemia) sobre el posible advenimiento de agotamiento momentáneo de la glucosa (cortos episodios de hipoglucemia).
Si se mantiene el exceso de glucosa en el cerebro, entonces puede producirse hiperinsulinemia cerebral y resistencia a la insulina cerebral. Esto produce un estado bioenergético hipometabólico en las neuronas que afecta la función neuronal y resulta en déficits cognitivos y de aprendizaje.
Al igual que el mal funcionamiento cognitivo, el desarrollo de la EA está fuertemente asociado con la resistencia a la insulina cerebral, la hiperglucemia cerebral y el hipometabolismo de la glucosa cerebral, cada uno como un biomarcador independiente de la EA.
Los mecanismos intermedios que se han demostrado experimentalmente incluyen el deterioro de la plasticidad sináptica, la señalización celular, la activación de las células microgliales, la fosforilación de la proteína Tau, la función colinérgica y la autofagia celular, como ejemplos
Mecanismos del deterioro cognitivo en la diabetes tipo 2
Disfunción cognitiva: complicación de la diabetes
El deterioro cognitivo se una a la lista de complicaciones relacionadas con la diabetes.
Al igual que el daño incremental y progresivo causado por la hiperglucemia a las células de la periferia, la hiperglucemia crónica es perjudicial para la integridad del aparato cognitivo.
Se ha demostrado que las personas con diabetes tienen el doble de probabilidades de desarrollar demencia que las que no tienen diabetes. El dismetabolismo de la glucosa y la insulina en el “microsistema” energético del cerebro contribuye a esto, así como al dismetabolismo de la glucosa que surge de la periferia.
Las complicaciones micro y macrovasculares “clásicas” se han considerado dogmas durante décadas. La función cognitiva es otra consecuencia.
El deterioro cognitivo se una a la lista de complicaciones relacionadas con la diabetes
Conclusiones
Los hallazgos fortuitos de estudios a largo plazo de individuos con diabetes tipo 2 ampliaron fortuitamente la lista de complicaciones a largo plazo para incluir disfunción cognitiva, deterioro cognitivo y trastornos relacionados con la demencia.
La preservación de la función cognitiva es esencial para la calidad de vida en años posteriores. Estos enfoques son especialmente importantes, ya que las células cerebrales se vuelven naturalmente menos eficientes en la utilización de la glucosa y la homeostasis con el avance de la edad. Además, estos déficits se aceleran por la hiperglucemia no controlada.
El bienestar cognitivo es ahora un parámetro estándar a considerar en los planes de tratamiento
A los principios de manejo existentes para el bienestar cognitivo (es decir, prácticas de estilo de vida mejoradas, detección y detección temprana, y enfoques de manejo neurológico), es necesario agregar el control de la glucosa para las personas con diabetes tipo 2 (y tal vez para aquellos con prediabetes). Entre las opciones de tratamiento antidiabético, se ha demostrado que la metformina, iSGLT-2, los agonistas del receptor GLP-1 y el iDPP-4 previenen y mitigan el compromiso cognitivo.
Las SU y la insulina exógena, por otro lado, no se ha encontrado consistentemente que ofrezcan la misma protección. A través de una hipoglucemia franca o silenciosa y probablemente a través de una serie de otros mecanismos, las SU y la insulina empeoran los resultados cognitivos.
Por lo tanto, la consideración y el uso apropiado de la terapia antidiabética no insulínica son esenciales para los pacientes con diabetes tipo 2 y problemas cognitivos comórbidos o aquellos en riesgo de tener problemas cognitivos para minimizar, en lugar de acelerar, el deterioro cognitivo y los trastornos relacionados con la demencia.
El uso apropiado de la terapia antidiabética es esencial para los pacientes con diabetes tipo 2 y problemas cognitivos
Diabetes y cerebro
Fuente
Schwartz SS, Herman ME, et al. The double life of glucose metabolism: brain health, glycemic homeostasis, and your patients with type 2 diabetes. BMC Medicine 2024;22.
