Estudio que analiza el potencial de los agonistas del receptor GLP-1 como nueva estrategia terapéutica en la diabetes relacionada con fibrosis quística
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La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético autosómico recesivo, causado por mutaciones en el gen del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística. La diabetes relacionada con la fibrosis quística es la complicación extrapulmonar más común en adultos con FQ. Su prevalencia aumenta con la edad, alcanzando del 40% al 50% en la edad adulta.
Este trabajo se centra en explorar el potencial de los agonistas del receptor GLP-1 como una nueva opción terapéutica para adultos con diabetes relacionada con la fibrosis quística que tienen sobrepeso u obesidad.
La diabetes relacionada con la fibrosis quística es la complicación extrapulmonar más común en adultos con fibrosis quística
Contexto
Como se mencionó anteriormente, la fibrosis quística (FQ) es el trastorno genético autosómico recesivo más común entre los caucásicos, causado por mutaciones en el gen del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR). Se han identificado más de 2000 variantes de CFTR; la mutación F508del es la más común.
Una mutación en el gen CFTR conduce a canales de cloruro defectuosos, lo que causa una mayor viscosidad del moco y un aclaramiento deteriorado. CFTR se expresa altamente en epitelios de las vías respiratorias y células epiteliales ductales pancreáticas, y la enfermedad se caracteriza por enfermedad pulmonar obstructiva progresiva e insuficiencia pancreática exocrina.
Las notables mejoras en la nutrición, la atención respiratoria, la detección de recién nacidos y las terapias moduladoras de CFTR han extendido significativamente la esperanza de vida, con una supervivencia que a menudo supera los 50 años en los países desarrollados.
La diabetes relacionada con la fibrosis quística (cystic fibrosis-related diabetes, CFRD) es la complicación extrapulmonar más común en adultos con FQ. La CFRD es un subtipo distinto de DM, caracterizada por una secreción de insulina retardada en la primera fase que conduce a la hiperglucemia posprandial a pesar de la glucosa en ayunas normal en muchos pacientes.
Este trabajo explora el potencial de los agonistas del receptor GLP-1 como una nueva opción terapéutica para adultos con diabetes relacionada con la fibrosis quística que tienen sobrepeso u obesidad
Si bien la terapia con insulina a menudo es necesaria poco después del diagnóstico, la progresión a la deficiencia de insulina es más lenta y menos completa que en la DM1. La insulina sigue siendo el tratamiento primario; sin embargo, el panorama en evolución de la CFRD marcado por los fenotipos de FQ cambiantes, el aumento de las tasas de sobrepeso y obesidad, y la evidencia emergente de la reserva de células beta preservadas justifica la exploración del potencial de los agentes auxiliares para beneficios adicionales, como la mejora del control glucémico y del peso y la reducción de la dosificación de insulina.
Las terapias basadas en el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) mejoran la secreción de insulina dependiente de la glucosa, inhiben la secreción de glucagón, ralentizan el vaciado gástrico y promueven la saciedad.
En este sentido, el objetivo es explorar el potencial de los agonistas del receptor GLP-1 como una nueva opción terapéutica para adultos con CFRD que tienen sobrepeso u obesidad.
Incretinas en la fisiopatología de la CFRD: perspectivas emergentes
La CFRD es un trastorno endocrino complejo en el que la deficiencia de insulina es el rasgo central. Se caracteriza por retraso en la secreción de insulina de primera fase y una respuesta secretora atenuada. Aunque inicialmente se pensó que se debía a la pérdida de células beta por daño pancreático exocrino, hoy se reconoce que la inflamación local y mecanismos adicionales también juegan un rol.
- Un punto clave es la disfunción de la señalización incretina. En la CFRD se observa una respuesta insulinotrópica reducida a pesar de niveles circulantes adecuados de GLP-1 y GIP, lo que sugiere defectos en la acción a nivel del receptor o en vías posteriores. De hecho, estudios muestran que la proteína del receptor de GLP-1 en las células beta está disminuida, pese a que la transcripción es normal, lo que indica un defecto posrregulatorio.
- El GLP-1 parece tener un papel más relevante que el GIP: en pacientes con fibrosis quística e intolerancia a la glucosa, GLP-1 incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa, mientras que GIP no logra mejorar la secreción de segunda fase. Esto abre la puerta a que los agonistas del receptor de GLP-1 puedan ser terapias útiles en CFRD.
- Otro aspecto es el vaciamiento gástrico acelerado, que empeora la hiperglucemia posprandial. Se ha demostrado que la terapia de reemplazo enzimático pancreático y los agonistas de GLP-1 (ej. exenatida) pueden atenuar este fenómeno y mejorar el control glucémico.
- Finalmente, aunque la resistencia a la insulina no es el mecanismo primario, contribuye en algunos pacientes, en especial en mayores y con peor estado nutricional. Factores como la disminución de GLUT-4, la pérdida de masa magra, las exacerbaciones pulmonares y el uso de glucocorticoides refuerzan este proceso.
En resumen, en la CFRD, la pérdida del efecto incretina (sobre todo del GLP-1) y el vaciamiento gástrico rápido son mecanismos centrales, lo que respalda la exploración de agonistas del receptor de GLP-1 como estrategia terapéutica emergente.
La diabetes relacionada con la fibrosis quística es un trastorno endocrino complejo en el que la deficiencia de insulina es el rasgo central
CFRD en la era de los moduladores de CFTR
La introducción de terapias moduladoras del CFTR, en especial la triple combinación elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI), ha transformado el manejo de la FQ y de la CFRD. Estos tratamientos mejoran la función pulmonar, el estado nutricional y la calidad de vida, y se han asociado con menor requerimiento de insulina y aumento de peso.
Estudios prospectivos muestran que ETI logra reducciones modestas en glucosa en ayunas y una dinámica parcialmente mejorada de secreción de insulina, aunque con descenso paralelo en la sensibilidad a la insulina y tendencia al aumento del IMC, lo que se traduce en estabilidad global del control glucémico.
El estado nutricional sigue siendo un pilar en FQ: mantener un IMC ≥22 kg/m² en mujeres y ≥23 kg/m² en hombres se asocia con mejor función pulmonar. Sin embargo, las últimas dos décadas evidencian una disminución del bajo peso y un marcado incremento de sobrepeso y obesidad en esta población. Este fenómeno parece multifactorial, favorecido por mayor ingesta, menor gasto energético, mejor absorción de nutrientes y el uso extendido de moduladores de CFTR.
Opciones terapéuticas más allá de la insulina
La insulina continúa siendo el pilar del tratamiento de la CFRD. Sin embargo, la introducción de moduladores de CFTR ha cambiado el panorama nutricional y metabólico: cada vez más pacientes presentan sobrepeso y obesidad, lo que motiva el interés en fármacos que puedan mejorar el control glucémico y favorecer la pérdida de peso.
En este contexto, se han explorado alternativas como los inhibidores de DPP-4, los agonistas del receptor GLP-1 y, más recientemente, los agonistas duales GIP/GLP-1. Los primeros reportes sugieren que estas terapias pueden reducir las dosis de insulina, mejorar la glucemia posprandial, promover descenso de peso y mantener la función pulmonar estable.
Los agonistas de GLP-1 despiertan especial interés por su doble acción: control glucémico y reducción ponderal. Aun así, los datos disponibles son muy limitados, con estudios pequeños y de corta duración, por lo que su seguridad y eficacia en DRFQ aún no pueden considerarse establecidas. Los efectos adversos gastrointestinales son la principal limitación, y se recomienda cautela en pacientes con bajo peso, antecedente de pancreatitis o trastornos de la motilidad intestinal.
Actualmente se encuentra en curso un ensayo clínico fase 2 con dulaglutida que aportará evidencia más sólida sobre el papel de esta clase terapéutica en CFRD. Hasta entonces, su uso debe considerarse experimental y reservado a contextos de investigación.
Cada vez más pacientes presentan sobrepeso y obesidad, lo que motiva el interés en fármacos que puedan mejorar el control glucémico y favorecer la pérdida de peso
Conclusiones
La mejora de la supervivencia y los cambios en los perfiles metabólicos, en particular el aumento de la obesidad, exigen una reevaluación de las estrategias de tratamiento de la CFRD más allá de la terapia estándar con insulina. Dada la creciente heterogeneidad de la FQ, se justifican enfoques personalizados.
Los agonistas del receptor GLP-1 y duales GIP/GLP-1, con su potencial para mejorar la secreción endógena de insulina y apoyar el control del peso, representan una opción prometedora, aunque poco explorada. Se necesitan urgentemente ensayos clínicos amplios y bien diseñados para establecer definitivamente su seguridad, eficacia y uso óptimo en la CFRD.
Los estudios futuros deberían estratificar a los adultos con CFRD según el genotipo CFTR, el IMC, los requerimientos de insulina y la función residual de las células beta para definir al candidato ideal para estas terapias. Los ensayos deben extenderse más allá de las métricas glucémicas a corto plazo para incluir criterios de valoración metabólicos a largo plazo (control glucémico, cambios en el peso y la composición corporal), resultados pulmonares y la trayectoria general de la salud.
Los futuros ensayos deben incluir criterios de valoración metabólicos a largo plazo, resultados pulmonares y la trayectoria general de la salud
Diabetes y fibrosis quística
Fuente
Naffa MA, Ayada G, Zolotov S, Shehadeh N, Nakhleh A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in adults with cystic fibrosis-related diabetes: Rationale and emerging evidence. Diabetes, Obesity and Metabolism 2025.
