Investigación que confirma una asociación causal entre la diabetes tipo 2 y la infertilidad masculina, y ofrece nuevos conocimientos sobre la base genética de dicha relación
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La diabetes mellitus (DM) se destaca como la anomalía endocrina más frecuente que afecta a los sistemas y órganos fisiológicos, y perjudica las funciones reproductivas masculinas. La diabetes tipo 2 (DM2) está estrechamente asociada con la infertilidad masculina. Sin embargo, la magnitud de las relaciones causales entre la DM2 y la infertilidad masculina sigue sin estar clara.
Contexto
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la infertilidad se ha convertido progresivamente en un problema de salud pública, presentando una prevalencia de alrededor del 10% al 15%. En particular, el factor masculino contribuye a aproximadamente el 40% de los casos de infertilidad.
La etiología de la infertilidad masculina puede asociarse a afecciones congénitas o adquiridas, abarcando una gama de factores que incluye causas pretesticulares, testiculares o postesticulares. Entre las diferentes causas de infertilidad, la diabetes mellitus (DM), los trastornos eyaculatorios graves y la disfunción eréctil se consideraron causas pretesticulares de infertilidad.
Generalmente, los mecanismos fisiopatológicos de volverse infértil en la DM2 son causados por una condición inflamatoria con un aumento del estrés oxidativo que resulta en una disminución de la vitalidad de los espermatozoides y una mayor fragmentación del ADN de los espermatozoides.
Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales un hombre es infértil en la diabetes tipo 2 son causados por una condición inflamatoria con un aumento del estrés oxidativo
Objetivos
Dada la falta de información al respecto, los autores de la presente investigación llevaron a cabo un estudio de aleatorización mendeliana (MR) para examinar la posible relación causal subyacente entre la DM2 y la infertilidad masculina.
Para ello, realizaron un análisis de RM de dos muestras (2SMR) para investigar la relación causal entre la DM2 y la infertilidad masculina en la población europea a partir de los datos resumidos del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) que estaban disponibles públicamente.
El GWAS para la DM2 y la infertilidad masculina se extrajeron de la base de datos del Proyecto Abierto GWAS de la IEU, con los datos resultantes que abarcaron 680 casos y 72.799 controles como datos de resultados.
Emplearon cinco métodos de RM para los análisis de 2SMR: el MR-Egger, la estimación mediana ponderada (WME), el modo ponderado (WM), la ponderación de varianza inversa (IVW) y el modo simple. La técnica analítica principal utilizada en este estudio fue el método IVW, y se ejecutó un análisis de RM multivariante para examinar las posibles influencias mediadoras de la DM2 en la infertilidad masculina.
Si bien la diabetes tipo 2 está estrechamente asociada con la infertilidad masculina, se desconoce la magnitud de las relaciones causales entre ambas
Resultados
- Diseño y muestra. El estudio utilizó un enfoque de MR de dos muestras para evaluar la relación causal entre la DM2 y la infertilidad masculina. La exposición correspondió a DM2 en población europea, con 32469 casos y 183185 controles, mientras que el resultado analizado fue infertilidad masculina, con 680 casos y 72799 controles. Se seleccionaron SNPs asociados significativamente con DM2 (p < 5 × 10⁻⁸), independientes y con frecuencia alélica mínima > 0,01. Todos los instrumentos mostraron valores F superiores a 10, lo que garantiza la ausencia de sesgo por variables instrumentales débiles.
- Métodos de análisis. Se emplearon cinco métodos de Mendelian Randomization: IVW (Inverse Variance Weighted) con efectos fijos, MR‑Egger, Weighted Median, Weighted Mode y Simple Mode. Además, se realizaron análisis de sensibilidad mediante leave-one-out, pruebas de heterogeneidad y de pleiotropía para asegurar la robustez de los resultados.
- Resultados principales. La asociación entre la predisposición genética a la DM2 y el riesgo de infertilidad masculina mostró un patrón consistente entre los distintos métodos. El análisis IVW indicó una OR de 0,824 (IC 95%: 0,703-0,966), sugiriendo una asociación estadísticamente significativa. Los métodos MR‑Egger, Weighted Median, Weighted Mode y Simple Mode mostraron OR de 0,726, 0,827, 0,841 y 0,875, respectivamente, con intervalos de confianza que incluían en algunos casos la unidad, pero todos concordantes en la dirección del efecto. En este contexto, la OR menor que 1 refleja que la predisposición a DM2 se asocia con mayor riesgo de infertilidad masculina.
Discusión
Este estudio representó uno de los primeros intentos de examinar la relación causal entre la DM2 predicha genéticamente y la infertilidad masculina en población europea, utilizando un enfoque de 2SMR. Aporta información relevante sobre los posibles mecanismos subyacentes que vinculan la DM2 con la disfunción reproductiva masculina, un área de creciente interés dado el aumento de la prevalencia de la DM2 entre adolescentes y hombres jóvenes.
La DM2 puede afectar múltiples sistemas fisiológicos, incluidos los órganos reproductivos, mediante mecanismos que involucran metabolismo de glucosa y lípidos, estrés oxidativo, inflamación, estrés del retículo endoplasmático y autofagia. En los testículos, estas alteraciones se traducen en infiltración inflamatoria, disminución de la energía celular, reducción del número de espermatozoides y obstrucciones en la eyaculación, afectando así la fertilidad.
En comparación con la DM1, que se asocia principalmente con daño mitocondrial y bajo volumen de eyaculado, la DM2 provoca un estado inflamatorio con aumento del estrés oxidativo y mayor fragmentación del ADN espermático. Estos procesos interfieren con la espermatogénesis, la función eréctil y los mecanismos de eyaculación.
A diferencia de trabajos previos, en la presente investigación el uso de un diseño 2SMR permitió minimizar la influencia de factores de confusión y la causalidad inversa, fortaleciendo la validez de las inferencias causales.
La investigación aporta información relevante sobre los posibles mecanismos subyacentes que vinculan la diabetes tipo 2 con la disfunción reproductiva masculina
Conclusiones
La investigación proporciona nuevos conocimientos sobre la base genética de la relación causal entre la DM2 y la infertilidad masculina, reforzando la evidencia de que Se confirma que la predisposición genética a la diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de disfunción reproductiva en hombres. Estos hallazgos ofrecen orientación para estudios futuros y resaltan la importancia de la prevención y el manejo metabólico en varones en edad reproductiva para proteger la fertilidad.
Se confirma que la predisposición genética a la diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de disfunción reproductiva en hombres
Diabetes e infertilidad masculina
Fuente
Fan C, Zhang J, Qiu D. Causal relationship between genetically predicted type 2 diabetes mellitus and male infertility. Front Endocrinol (Lausanne). 2024; 11;15:1357279.
