Datos del programa STEP destacan los hallazgos clínicamente relevantes en cuanto a la eficacia y seguridad de la semaglutida para la pérdida de peso
Lugones Editorial©
Los datos del programa STEP demostraron que la semaglutida (2,4 mg una vez a la semana) logró una pérdida de peso significativa y sostenida, junto con mejoras en los factores de riesgo cardiometabólico en comparación con el placebo, y fue generalmente bien tolerada, con un perfil de seguridad consistente con otros GLP-1RA
Este artículo los autores revisan los datos del programa STEP 1-5 y destacan los hallazgos clínicamente relevantes para los proveedores de atención primaria.
Asimismo, exploran el perfil clínico de la semaglutida de 2,4 mg una vez a la semana para el control de peso crónico y brindan orientación práctica sobre la integración de semaglutida 2,4 mg una vez a la semana en la práctica clínica en atención primaria.
Como complemento de las intervenciones de estilo de vida, la farmacoterapia puede ayudar a controlar el peso en pacientes con sobrepeso u obesidad
Farmacoterapia para la obesidad
La obesidad se asocia con una disminución en la esperanza de vida y el desarrollo de complicaciones clínicas, incluyendo enfermedades cardiovasculares (ECV), enfermedades metabólicas (diabetes tipo 2 [DM2]), disfunción mecánica, apnea del sueño y algunas neoplasias malignas.
Aunque la pérdida de peso puede mejorar las complicaciones derivadas de la obesidad, la magnitud de la pérdida de peso lograda con los cambios en el estilo de vida de la dieta y la actividad física puede ser limitada y difícil de mantener.
En este sentido, como complemento de las intervenciones de estilo de vida, el uso apropiado de farmacoterapias para el control de peso puede ayudar a las personas con sobrepeso u obesidad a lograr mayores magnitudes de pérdida de peso y mantener la pérdida de peso.
Históricamente, las opciones de farmacoterapia han sido limitadas. Luego de varias opciones, se ha demostrado que el agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) (GLP-1) (GLP-1RA), que inicialmente fue aprobado para el tratamiento de la DM2, mejora los resultados cardiovasculares en estos pacientes, y fue aprobado en 2021 para el control crónico del peso en personas con sobrepeso u obesidad.
Semaglutida
La semaglutida es un análogo humano del GLP-1 con un 94% de homología de aminoácidos al GLP-1 nativo y tiene una vida media de aproximadamente 1 semana.
Los estudios clínicos en personas con obesidad han demostrado que la semaglutida afecta el peso corporal a través de múltiples mecanismos que conducen a una disminución de la ingesta de energía y la posterior pérdida de peso.
Una vez a la semana, semaglutida subcutánea de 2,4 mg está aprobada en los Estados Unidos como complemento de una dieta reducida en calorías y mayor actividad física para el control crónico del peso en adultos con sobrepeso (IMC ≥27 kg/m2) con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (por ejemplo, hipertensión, T2D o dislipidemia) u obesidad (IMC ≥30 kg/m2) [Cita33].
Modificaciones clave de la semaglutida del GLP-1 nativo
Semaglutida para la pérdida de peso
- Los ensayos STEP 1-5 fueron ensayos de fase 3, doble ciego, aleatorizados que evaluaron una vez a la semana semaglutida subcutánea de 2,4 mg frente a placebo para el control del peso en adultos con obesidad o sobrepeso.
- Los ensayos incluyeron pacientes con DM2 (STEP 2) y sin DM2 (STEP 1 y 3-5).
- STEP 1-3 incluyeron un tratamiento de 68 semanas. Los pacientes en STEP 1 también fueron seguidos durante 45 semanas adicionales (un total de 52 semanas fuera del tratamiento) hasta la visita al final del ensayo en la semana 120.
- STEP 4 incluyó un período inicial de incurso de semaglutida de 20 semanas, seguido de la aleatorización a 2,4 mg de semaglutida continuado o cambio a placebo durante las 48 semanas restantes.
La obesidad es una enfermedad crónica y compleja asociada con complicaciones cardiometabólicas y de otro tipo
- STEP 5 comprendía un tratamiento de 104 semanas.
- Todos los ensayos utilizaron una escalada gradual de la dosis durante el período inicial de 16 semanas para mitigar los posibles efectos secundarios.
- Los participantes del ensayo también recibieron intervención en el estilo de vida (asesoramiento sobre dieta y actividad física) o IBT (solo STEP 3; incluyendo 30 sesiones de terapia, actividad física y una dieta inicial baja en calorías de 8 semanas con reemplazo parcial de la comida seguido de una dieta hipocalórica).
- Los criterios de valoración del ensayo STEP 1–5 evaluaron los cambios en el peso corporal y los parámetros cardiometabólicos. Los cambios en el funcionamiento físico autoinformado también se evaluaron en el STEP 1-4.
Eficacia de la semaglutida en los ensayos STEP 1-5
STEP 1
- En adultos con sobrepeso u obesidad sin DM2, semaglutida subcutánea 2,4 mg una vez a la semana más intervención en el estilo de vida durante 68 semanas produjo una pérdida de peso media del 14,9% frente al 2,4% con placebo (ETD: -12,4 puntos porcentuales; IC 95%: -13,4, -11,5; P<0,001). El 86,4 % de los participantes alcanzó ≥5 % de pérdida de peso frente a 31,5 % con placebo. Además, se observaron mejoras en circunferencia de cintura, presión arterial, hemoglobina glicada y perfil lipídico. Durante la fase de extensión fuera del tratamiento (52 semanas adicionales), se evidenció recuperación de peso, resultando en una pérdida neta del 5,6 % con semaglutida y 0,1 % con placebo a las 120 semanas, destacando la necesidad de tratamiento prolongado en la obesidad.
Las modificaciones del estilo de vida son fundamentales para el control de peso, pero pueden ser insuficientes para mantener una pérdida de peso clínicamente significativa
STEP 2
- En pacientes con DM2 y sobrepeso u obesidad, semaglutida 2,4 mg más intervención en el estilo de vida condujo a una pérdida de peso media del 9,6%, frente a 7,0 % con semaglutida 1,0 mg y 3,4% con placebo. El ETD frente a placebo fue de -6,2 puntos porcentuales (IC 95%: -7,3, -5,2; P<0,0001). La proporción de participantes con ≥5 % de pérdida de peso fue del 68,8 % con semaglutida 2,4 mg frente a 28,5 % con placebo. También se observaron mejoras en factores de riesgo cardiometabólico.
STEP 3
- En adultos con sobrepeso u obesidad sin DM2, semaglutida 2,4 mg combinada con terapia conductual intensiva (IBT) y dieta inicial baja en calorías produjo una pérdida de peso media del 16,0 % frente a 5,7 % con placebo (diferencia de tratamiento: -10,3 puntos porcentuales; IC 95 %: -12,0, -8,6; P<0,001). Comparado con STEP 1, la intervención intensiva en estilo de vida contribuyó modestamente a la pérdida adicional más allá de la lograda con semaglutida y la intervención de estilo de vida menos intensiva.
STEP 4
- Entre adultos con sobrepeso u obesidad que completaron un período inicial de 20 semanas con semaglutida 2,4 mg, continuar con el tratamiento frente a cambiar a placebo resultó en pérdida de peso sostenida. La diferencia de pérdida de peso de la semana 20 a la 68 fue de -14,8 puntos porcentuales (ETD; IC 95 %: -16,0, -13,5; P < 0,001), demostrando la importancia de mantener el tratamiento para consolidar los beneficios.
STEP 5
- En este ensayo a largo plazo (104 semanas), semaglutida 2,4 mg produjo una reducción inicial del peso que se mantuvo durante todo el período. La pérdida media de peso fue del 15,2% frente al 2,6% con placebo (ETD: -12,6 puntos porcentuales; IC 95 %: -15,3, -9,8; P < 0,0001). El 77,1% de los participantes alcanzó ≥5% de pérdida de peso frente a 34,4 % con placebo, con mejoras sostenidas en factores de riesgo cardiometabólico, demostrando eficacia y seguridad a largo plazo.
Los datos del ensayo STEP demostraron que la semaglutida logró una pérdida de peso significativa y sostenida, junto con mejoras en los factores de riesgo cardiometabólicos en comparación con el placebo
Perfil de seguridad
En cuanto al perfil de seguridad, en los ensayos STEP 1 a 5 se demostró:
- Semaglutida 2,4 mg una vez a la semana fue generalmente bien tolerado en adultos con sobrepeso u obesidad en los ensayos STEP 1-5.
- El perfil de seguridad de la semaglutida fue consistente con el perfil conocido de GLP-1RA, con eventos gastrointestinales como los EA más comúnmente reportados.
- La mayoría de los eventos gastrointestinales fueron transitorios, de gravedad leve a moderada, y se resolvieron sin interrupción permanente del tratamiento.
- La escalada gradual de la dosis puede ayudar a aliviar o prevenir los efectos secundarios gastrointestinales.
Semaglutida 2,4 mg una vez a la semana fue generalmente bien tolerado en adultos con sobrepeso u obesidad en los ensayos STEP 1-5
Abordar otros posibles problemas de seguridad
- Pancreatitis. Aunque se han reportado casos de pancreatitis con GLP-1RA, los ensayos y metaanálisis indican que el riesgo es bajo. En STEP 1 a 5, los casos de pancreatitis aguda fueron muy pocos y comparables entre semaglutida 2,4 mg y placebo (0–0,2 %). Se observó ocasionalmente aumento de amilasa o lipasa, pero su significado clínico en personas con sobrepeso u obesidad sin diabetes es incierto. La semaglutida incluye advertencias sobre pancreatitis y se recomienda suspender el tratamiento si ocurre.
- Trastornos de la vesícula biliar. La pérdida de peso rápida puede favorecer cálculos biliares, y los GLP-1RA se han asociado con mayor frecuencia de colelitiasis y colecistitis. En STEP 1, 3 y 5, los trastornos de la vesícula biliar fueron más comunes con semaglutida (2,6–4,9 %) que con placebo (1,2–1,5 %). Ningún ensayo excluyó a participantes con cálculos biliares previos.
- Tumores tiroideos de células C. Los GLP-1RA han causado tumores de células C en roedores, pero no se ha demostrado relevancia en humanos. En STEP 1 a 5 no se reportaron casos de carcinoma medular de tiroides ni diferencias en calcitonina entre semaglutida y placebo. Se excluyó a participantes con antecedentes personales o familiares de esta neoplasia.
Conclusiones
El tratamiento de la obesidad con GLP-1RA ha transformado el abordaje farmacológico del control del peso, ofreciendo resultados efectivos cuando se combina con intervenciones en el estilo de vida. Entre estos agentes, la semaglutida se ha consolidado como una opción potente para lograr pérdidas de peso clínicamente significativas y sostenidas.
Los ensayos de fase 3 STEP 1 a 5 demostraron que la semaglutida subcutánea una vez a la semana permite reducir el peso corporal entre un 14% y 16% en personas sin DM2, y alrededor del 9,6% en quienes presentan DM2, con mejoras asociadas en parámetros cardiometabólicos. Estos hallazgos proporcionan a los médicos una herramienta eficaz para abordar la obesidad y sus complicaciones asociadas.
La semaglutida 2,4 mg mostró un perfil de seguridad consistente con la clase GLP-1RA. Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, leves a moderados y transitorios, resolviéndose en la mayoría de los casos sin necesidad de interrumpir el tratamiento.
La semaglutida se ha consolidado como una opción potente para lograr pérdidas de peso clínicamente significativas y sostenidas
El carácter crónico de la obesidad exige tratamientos prolongados. Los resultados de STEP 4 y 5 resaltan la importancia de mantener la terapia para preservar la pérdida de peso, confirmado también por la fase de extensión de STEP 1, donde los participantes recuperaron peso al suspender el tratamiento.
Asimismo, la investigación en curso, como el estudio SELECT, evaluará el impacto de la semaglutida en la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular establecida sin T2D.
El panorama terapéutico sigue ampliándose con nuevos agentes como la tirzepatida, que ha mostrado reducciones de peso sustanciales en el ensayo SURMOUNT-1, y comparaciones directas con liraglutida, como en STEP 8, donde la semaglutida superó significativamente a este último en eficacia.
Actualmente, el manejo de la obesidad está en un punto de inflexión. Hace una década, las opciones eran muy limitadas; hoy, tratamientos como la semaglutida permiten lograr pérdidas de peso sostenidas y clínicamente relevantes, acercándose cada vez más a los resultados de la cirugía bariátrica. Esto marca un futuro prometedor para las personas que viven con obesidad, ofreciendo esperanza y soluciones efectivas para una enfermedad crónica.
Las nuevas opciones terapéuticas para la obesidad marcan un futuro prometedor y grandes esperanzas para las personas que viven con obesidad
Semaglutida para la pérdida de peso
Fuente
Amaro A, Sugimoto D, Wharton S. Efficacy and safety of semaglutide for weight management: evidence from the STEP program. Postgrad Med 2022 Jan;134(sup1):5-17.
