Ensayo que muestra que la tirzepatida puede reducir el peso corporal y mejorar el control glucémico y los requerimientos de insulina en adultos con diabetes 1 y obesidad, con un perfil de seguridad tolerable a corto plazo
Lugones Editorial©
El sobrepeso y la obesidad son frecuentes en la diabetes tipo 1 y contribuyen al riesgo cardiovascular. La tirzepatida, agonista dual de los receptores del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), no ha sido evaluada en ensayos controlados en la diabetes tipo 1.
En este ensayo fase 2, doble ciego y de 12 semanas, Snaith et al. incluyeron adultos con diabetes tipo 1 y obesidad (IMC ≥30 kg/m²), aleatorizados a tirzepatida subcutánea semanal (2,5 mg durante 4 semanas y 5,0 mg durante 8 semanas) o placebo. El criterio de valoración principal fue el cambio en el peso corporal a las 12 semanas.
Este ensayo estudia los efectos metabólicos de la tirzepatida en la diabetes tipo 1, un terreno hasta ahora poco explorado
Introducción
A nivel mundial, más de 8 millones de personas viven con diabetes tipo 1 (DM1), una condición crónica caracterizada por la destrucción de las células β pancreáticas, lo que lleva a un requerimiento de insulina exógena de por vida.
Las personas con DM1 presentan un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, atribuible en parte a factores de riesgo tradicionales como dislipidemia, hipertensión, hiperglucemia y sobrepeso/obesidad.
Si bien el control glucémico intensivo con insulina reduce las complicaciones microvasculares y los eventos cardiovasculares, el aumento de peso asociado al tratamiento insulínico puede contrarrestar parte de estos beneficios.
La tirzepatida, un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, ha demostrado mejorar la glucemia y promover una pérdida de peso sustancial en personas con diabetes tipo 2 y en individuos con obesidad sin diabetes. Además, se asocia con mejoras en la sensibilidad a la insulina y en la composición corporal en la DM2. Sin embargo, sus efectos metabólicos no han sido establecidos en la DM1.
Estudios retrospectivos del mundo real que documentan el uso fuera de indicación de tirzepatida en personas con DM1 han mostrado reducciones marcadas del peso corporal, de la glucemia y de los requerimientos de insulina. No obstante, la ausencia de ensayos aleatorizados controlados limita la interpretación de estos hallazgos.
En este contexto, el estudio Tirzepatide in Type 1 Diabetes: Cardiometabolic Effects (TIRTLE-1) fue diseñado como el primer ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar si la tirzepatida mejora el peso corporal, el control glucémico y otros parámetros metabólicos y conductuales en adultos con DM1.
El ensayo concluye que entre adultos con diabetes tipo 1 y obesidad, la tirzepatida fue superior al placebo para la pérdida de peso durante 12 semanas
Diseño del estudio
- TIRTLE-1 fue un ensayo fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en un solo centro entre mayo y diciembre de 2024 en Australia. Incluyó adultos de 18 a 60 años con DM1 de al menos 2 años de evolución y obesidad (IMC ≥30 kg/m²).
- Los participantes fueron asignados al azar (1:1) a tirzepatida subcutánea semanal o placebo.
- La tirzepatida se inició a 2,5 mg durante 4 semanas y se tituló a 5,0 mg durante las siguientes 8 semanas, permitiéndose dosis menores si existían efectos adversos.
- La aleatorización se estratificó por sexo y el enmascaramiento incluyó a participantes, investigadores y analistas.
- No se indicaron intervenciones formales sobre dieta o actividad física. Los participantes recibieron educación sobre automanejo de la DM y ajuste de insulina, con seguimiento telefónico y apoyo clínico ciego para minimizar el riesgo de hipoglucemia o cetosis durante el tratamiento.
- El criterio de valoración primario fue el cambio en el peso corporal a las 12 semanas. Los criterios secundarios incluyeron cambios en composición corporal, parámetros glucémicos, dosis de insulina, perfil lipídico, rigidez arterial, gasto energético, hormonas incretínicas y medidas de comportamiento y síntomas gastrointestinales, además de datos de monitoreo continuo de glucosa.
- El estudio fue diseñado para detectar una diferencia de 5 kg de peso corporal entre grupos, con una muestra objetivo de 24 participantes.
Resultados
Participantes
- De 32 personas evaluadas, 24 fueron aleatorizadas (12 a tirzepatida y 12 a placebo) y recibieron al menos una dosis.
- Dos participantes abandonaron el estudio (uno por ansiedad en el grupo tirzepatida y uno por desinterés en el grupo placebo). Finalmente, 11 participantes por grupo completaron las 12 semanas.
- La población total tenía una edad media de 41±10 años, 42% mujeres, duración de DM1 de 23±12 años, peso medio 101 kg, IMC 33,7 kg/m², HbA1c 7,3% y dosis diaria de insulina 0,68 U/kg.
- El 54 % utilizaba bombas de insulina, todas con sistemas automatizados.
- Los grupos fueron similares al inicio, aunque el grupo tirzepatida tenía ligeramente menor duración de la DM, mayor detección de péptido C y mayores dosis absolutas de insulina, sin diferencias cuando se expresaban por kg.
Se sugiere que la tirzepatida puede ser eficaz para reducir el peso y mejorar el control glucémico e insulínico en adultos con diabetes tipo 1 y obesidad
Peso corporal e IMC
A las 12 semanas, la pérdida de peso fue marcada con tirzepatida:
- Tirzepatida: –10,3 kg (IC95% –12,8 a –7,7)
- Placebo: –0,7 kg (IC95% –1,4 a +2,8)
- Diferencia entre grupos: –8,7 kg (P < 0,0001)
Esto correspondió a una diferencia de –8,8% del peso corporal y a una reducción de –3,0 kg/m² de IMC.
El 100 % de los pacientes tratados con tirzepatida perdió >5 % del peso, y el 45 % perdió >10 %, frente al 9 % y 0 % respectivamente en el grupo placebo.
Efecto de la tirzepatida una vez a la semana en comparación con el placebo en el peso corporal (resultado primario) y la composición corporal en adultos con diabetes tipo 1.
Composición corporal
La pérdida de peso con tirzepatida fue atribuible principalmente a reducción de masa grasa:
- Diferencia en masa grasa: –7,2 kg frente a placebo (P = 0,0002)
No hubo diferencias significativas entre grupos en masa libre de grasa, lo que indica preservación relativa del tejido magro.
Control glucémico y dosis de insulina
La HbA1c se redujo más con tirzepatida:
- Tirzepatida: –0,5 %
- Placebo: –0,2 %
- Diferencia entre grupos: –0,4 % (P = 0,05)
Esta mejoría ocurrió junto con una reducción profunda de los requerimientos de insulina:
- –35 % en dosis diaria total de insulina frente a placebo (P = 0,0002)
- –29 % cuando se expresa en U/kg (P = 0,0009)
Las reducciones se observaron tanto en usuarios de bomba como de inyecciones múltiples, y aparecieron tan temprano como a las 2 semanas, siendo claramente significativas a las 6 semanas.
El descenso de la dosis de insulina se correlacionó fuertemente con la pérdida de peso.
No hubo diferencias entre grupos en tiempo en rango ni en hipoglucemias, aunque la tirzepatida redujo la variabilidad glucémica.
Efecto de la tirzepatida una vez a la semana en comparación con el placebo en la dosis de insulina en adultos con diabetes tipo 1.
Ingesta calórica, gasto energético y actividad
La tirzepatida se asoció con una reducción de la ingesta energética de aproximadamente –430 kcal/día frente al placebo.
No hubo diferencias entre grupos en: gasto energético en reposo (ajustado por masa magra), cociente respiratorio, actividad física autoinformada, conductas alimentarias.
El 100% de los pacientes tratados con tirzepatida consideró que el fármaco cubría sus necesidades terapéuticas para la DM (vs 37,5 % con placebo), con mayor satisfacción en dominios como fatiga mental, angustia emocional y manejo de la insulina
Conclusiones
Este ensayo fase 2, aleatorizado y controlado con placebo, es el primer estudio que evalúa formalmente la tirzepatida en personas con DM1 y obesidad. El tratamiento con tirzepatida titulada hasta 5,0 mg durante 12 semanas produjo una pérdida de peso significativamente mayor que el placebo, con una diferencia de –8,7 kg, equivalente a una reducción del 8,8% del peso corporal.
De forma tranquilizadora, no se observaron episodios de hipoglucemia grave ni cetoacidosis diabética durante el período del estudio.
La magnitud de la pérdida de peso fue notablemente alta para un período de tratamiento tan corto: el 100% de los participantes tratados con tirzepatida logró una reducción ≥5% del peso corporal y el 45% alcanzó ≥10%. Estos resultados no solo son consistentes con los observados en obesidad y DM2, sino que en este estudio incluso superaron los efectos reportados en otras poblaciones, lo que sugiere una potente eficacia de tirzepatida en la DM1 con obesidad.
En comparación con los estudios previos con agonistas selectivos del receptor GLP-1 (liraglutida y semaglutida), la tirzepatida mostró efectos iguales o superiores sobre peso, HbA1c y reducción de dosis de insulina, pero en un plazo más corto. Esto respalda la hipótesis de que el agonismo dual GIP/GLP-1 puede ofrecer ventajas metabólicas adicionales en esta población.
Los autores demostraron que la pérdida de peso estuvo asociada a una reducción significativa de la ingesta energética y a una disminución marcada de los requerimientos de insulina, lo que probablemente contribuyó a la magnitud del efecto observado.
La rápida reducción de las dosis de insulina —visible ya a las 2 semanas— y su persistencia aun cuando se expresan por kilogramo de peso corporal sugieren que la tirzepatida ejerce efectos metabólicos directos, parcialmente independientes de la pérdida de peso.
Desde el punto de vista de la seguridad, la tirzepatida fue bien tolerada. Los efectos adversos fueron principalmente gastrointestinales leves y transitorios, sin interrupciones del tratamiento.
La tirzepatida mostró efectos iguales o superiores sobre el peso, la HbA1c y la reducción de dosis de insulina, pero en un plazo más corto
El estudio también destaca su relevancia clínica: incluyó una población representativa de adultos con DM1 de larga evolución y obesidad, sin excluir por HbA1c ni por el uso de metformina, y mostró una alta satisfacción de los pacientes con la tirzepatida, incluso más allá de los cambios metabólicos medidos.
Entre las limitaciones, los autores señalan el tamaño muestral pequeño, la duración corta, el desequilibrio basal en peso y dosis de insulina entre grupos y la falta de potencia para demostrar cambios sólidos en métricas de CGM. Por ello, la sostenibilidad de la pérdida de peso, la seguridad a largo plazo y el impacto glucémico requieren confirmación en estudios más grandes y prolongados.
En conjunto, este ensayo demuestra que la tirzepatida tiene efectos metabólicos profundos y clínicamente relevantes en la DM1 con obesidad, proporcionando una justificación sólida para los ensayos fase 3 en curso (SUPERPASS-T1D-1 y SURPASS-T1D-2) que definirán su papel terapéutico en esta población.
La tirzepatida tiene efectos metabólicos profundos y clínicamente relevantes en la diabetes tipo 1 con obesidad
Tirzepatida en diabetes tipo 1 y obesidad
Fuente
Snaith JR, Frampton R, Samocha-Bonet D, et al. Tirzepatide in adults with type 1 diabetes: a phase 2 randomized placebo-controlled clinical trial. Diabetes Care 2026;49(1):161-170.
