Revisión sistemática y metaanálisis que estudia la diabetes y el riesgo de cáncer de mamá y sus subtipos moleculares
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Se ha propuesto que la diabetes se asocia positivamente con el riesgo de cáncer de mama debido a factores de riesgo compartidos, disfunción metabólica y el uso de medicamentos antidiabéticos. Los autores del presente estudio realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar la asociación entre el riesgo de diabetes y cáncer de mama.
La obesidad es un factor de riesgo establecido para el cáncer de mama, particularmente en mujeres posmenopáusicas
Cáncer de mama y diabetes
Entre las mujeres de todo el mundo, el cáncer de mama (BCa) es la malignidad más prevalente y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer. En 2020, se estima que hubo 2,3 millones de nuevos casos de BCa femenino y más de medio millón de muertes por la enfermedad. La obesidad es un factor de riesgo establecido para BCa, particularmente en mujeres posmenopáusicas. Dada la relación entre la obesidad y el BCa, es lógico que las diferentes anomalías metabólicas puedan estar asociadas con el riesgo de BCa.
La diabetes mellitus (DM) es una de las anomalías metabólicas más comunes a nivel mundial, de tal manera que 463 millones de personas vivían con DM en 2019. La DM y sus complicaciones aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, neuropatía, retinopatía, insuficiencia renal y mortalidad general, pero su relación con BCa no se ha establecido firmemente.
Debido a los factores de riesgo compartidos, la disfunción metabólica en pacientes diabéticos y el uso de medicamentos antidiabéticos, se ha propuesto que la DM podría asociarse positivamente con el riesgo posterior de BCa. De hecho, el papel potencial de la DM en la incidencia de BCa se ha investigado ampliamente.
Una comprensión consolidada de la relación entre la DM y el riesgo de BCa y sus subtipos es importante para aclarar la etiología de BCa e informar las decisiones de detección.
Los estudios que reportaron el riesgo por estado menopáusico encontraron que las mujeres posmenopáusicas tenían un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama
Resultados
De los 8396 artículos identificados en la búsqueda inicial, se incluyeron 70 estudios independientes en el metaanálisis. DM se asoció con un mayor riesgo general de BCa (RR = 1,20, IC 95%: 1,11-1,29). Los 24 estudios de casos y controles demostraron una asociación más fuerte (RR = 1,26, IC 95%: 1,13–1,40) que los 46 estudios de cohortes (RR = 1,15, IC 95%: 1,05-1,27). Los estudios que reportaban el riesgo por estado menopáusico encontraron que las mujeres posmenopáusicas tenían un riesgo elevado de desarrollar BCa (RR = 1,12, IC 95%: 1,07-1,17). No se observó asociación entre el riesgo de DM y BCa entre las mujeres premenopáusicas (RR = 0,95, IC 95%: 0,85-1,05).
Además, la DM se asoció con un aumento significativo de los riesgos de receptor de estrógeno (ER)+ (RR = 1,09, IC 95%: 1,00-1,20), ER- (RR = 1,16, IC 95%: 1,04-1,30) y BCa triple negativo (RR = 1,41, IC 95%: 1,01-1,96). La estimación de asociación para el factor de crecimiento epidérmico humano 2-positivo BCa también fue positiva (RR = 1,21, IC 95%: 0,52-2,82), pero el IC fue amplio y cruzó el nulo.
Se necesita verificar la relación entre la diabetes y la expresión del receptor de cáncer de mama, y comprender los mecanismos subyacentes de la carcinogénesis mamaria en mujeres con diabetes
Debate
Los autores encontraron una relación positiva en muchos estudios, a pesar de que más de la mitad de los mismos informaron resultados nulos. En el metaanálisis general que incluyó 70 estudios de cohortes y casos y controles, identificaron un 20% más de riesgo de BCa en mujeres con DM. La asociación fue más modesta, pero aún estadísticamente significativa cuando se limitó a estudios de alta calidad.
Los hallazgos de aumento del riesgo de BCa en mujeres con DM a los que arribaron los autores se alinean con las conclusiones de revisiones anteriores. En este sentido, Wolf et al. (2005) fueron los primeros en resumir la asociación. Sus descubrimientos basados en 6 cohortes y 4 estudios de casos y controles sugirieron que la diabetes tipo 2, pero no la tipo 1, puede estar asociada con un exceso de riesgo del 10% al 20% de BCa.
Las revisiones y metaanálisis que se han publicado desde entonces han reportado estimaciones de resumen similares. Asimismo, la revisión más grande, que incluyó 40 estudios observacionales, la realizó Hardefeldt et al. en 2012, y allí se demostró un aumento del 20% del riesgo de BCa asociado con DM.
Se han postulado varios mecanismos biológicos para el inicio de BCa en pacientes diabéticos. La DM se caracteriza por hiperglucemia e hiperinsulinemia. Con respecto a lo primero, la glucosa excesiva podría favorecer la selección de clones celulares malignos y/o inducir daño en el ADN, regular la expresión de antioxidantes, y aumentar la generación de especies reactivas de oxígeno. Con respecto a lo último, el aumento de los niveles de insulina resultantes de la resistencia a la insulina endógena o el tratamiento con insulina podría promover directamente la proliferación celular de BCa e inhibir la apoptosis celular o mediar indirectamente las acciones de promoción del crecimiento al aumentar la producción del factor de crecimiento hepático similar a la insulina-1 (IGF-1).
Los datos preclínicos sugieren que el uso de metformina, terapia antidiabética de primera línea, podría ser beneficioso para la prevención de cáncer de mama porque suprime directamente la proliferación celular a través de la activación de AMPK y la regulación de la vía de señalización mTOR o indirectamente mejora la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la inflamación
Los niveles más altos de resistencia a la insulina se han relacionado de forma independiente con la incidencia elevada de BCa, así como con el aumento de la mortalidad por todas las causas y el cáncer después de BCa. La vía mecánica de las citocinas inflamatorias inducidas por la grasa y los niveles alterados de hormona sexual y globulina de unión a la hormona sexual también pueden desempeñar un papel.
Los datos preclínicos sugieren que el uso de metformina, la terapia antidiabética de primera línea, podría ser beneficioso para la prevención de BCa porque suprime directamente la proliferación celular a través de la activación de AMPK y la regulación de la vía de señalización mTOR o indirectamente mejora la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la inflamación. Sin embargo, la evidencia epidemiológica con respecto a la relación entre la metformina y la prevención de BCa ha sido inconsistente.
En otros estudios se encontró que la obesidad y la DM podrían desencadenar mecanismos patógenos similares de desarrollo de BCa, incluidos los cambios metabólicos, la inflamación, la resistencia a la insulina y el aumento de la IGF-1, y la inmunidad antitumoral alterada. La paridad, particularmente los embarazos múltiples, se ha relacionado con un mayor riesgo de T2D, pero está asociada con un menor riesgo de BCa. Ignorar la paridad al evaluar la relación entre T2D y BCa podría resultar en subestimaciones de la verdadera asociación.
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea con características moleculares variadas, pero la asociación entre los subtipos moleculares DM y BCa es incierta. La evidencia biológica sugiere que la hiperinsulinemia podría inducir la expresión y aumentar la capacidad de unión de ER. Por el contrario, la metformina puede reprimir la expresión de los genes objetivo de ER y ER. Los cambios inducidos por DM en los niveles de hormonas sexuales biodisponibles, como el aumento de los niveles de estrógeno y andrógeno y la disminución de los niveles de progesterona, también podrían afectar la expresión del receptor.
Los resultados sugieren que las mujeres con diabetes pueden tener un mayor riesgo de diagnóstico con un subtipo molecular agresivo de cáncer de mama en comparación con las mujeres sin diabetes
Conclusiones
Esta revisión sistemática actualizada y metaanálisis confirman hallazgos previos de un mayor riesgo de BCa en mujeres con DM. Además, los resultados sugieren que las mujeres con DM pueden tener un mayor riesgo de diagnóstico con un subtipo molecular agresivo de BCa en comparación con las mujeres sin DM. Se necesitan más pruebas de alta calidad para verificar la relación entre la DM y la expresión del receptor de BCa, comprender los mecanismos subyacentes de la carcinogénesis mamaria en mujeres con DM y, finalmente, proporcionar recomendaciones basadas en la evidencia para la prevención y el tratamiento del BCa.
Diabetes y cáncer de mama
Fuente
Xiong F, Dai Q, Zhang S, et al. Diabetes and incidence of breast cancer and its molecular subtypes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev 2024 Jan;40(1):e3709. doi: 10.1002/dmrr.3709.
