Un estudio en personas con alto riesgo identificó melanocitos con mutación BRAF V600E en piel clínicamente normal; estos campos celulares fueron hasta 20 veces más densos alrededor de melanomas, lo que replantea cómo podría iniciarse el tumor
Lugones Editorial©
Aunque muchos melanomas se relacionan con lesiones precursoras visibles, aproximadamente dos tercios aparecen en piel clínicamente sana.
Un estudio australiano identificó células (melanocitos) con mutación BRAF V600E en piel sin lesiones de personas con alto riesgo, lo que respalda la existencia de un “campo oculto” de células mutantes que podría representar una etapa temprana de la tumorigénesis.
Aproximadamente dos tercios de los melanomas surgen de novo, sin lesión precursora visible, lo que limita la vigilancia y las oportunidades de detección temprana
Introducción
Los orígenes del melanoma cutáneo suelen vincularse con lesiones precursoras visibles, como los nevos melanocíticos. Sin embargo, alrededor de dos tercios de los melanomas surgen en piel clínicamente sana, sin una lesión precursora detectable.
La mutación BRAF V600E, conocida por impulsar la formación de nevos y melanomas, junto con la aparición de síndromes de nevos eruptivos y el impacto de la exposición ultravioleta temprana, llevó a los autores a plantear la hipótesis de que podrían existir campos ocultos de melanocitos mutantes en piel aparentemente normal.
Con este objetivo, los autores evaluaron si las células (melanocitos) con mutación BRAF V600E están presentes de forma habitual en piel no lesionada de adultos con alto riesgo de melanoma
Métodos
Los investigadores analizaron 97 muestras de piel clínica e histológicamente sana de una cohorte australiana de personas con alto riesgo de melanoma, enriquecida para individuos con numerosos nevos y sensibilidad solar.
Las muestras procedían de piel adyacente a un nevo o a un melanoma previamente extirpado, piel fotodañada cercana (≈5 cm) a la escisión de un melanoma, piel fotoprotegida distante de lesiones y prepucio neonatal de bajo riesgo.
Al momento del muestreo, ningún participante presentaba recurrencia del melanoma y, en el 68% de los casos, el tumor había sido extirpado más de 10 años antes.
Para el análisis utilizaron inmunohistoquímica para localizar células con mutación BRAF V600E, PCR digital en gotas (ddPCR) para cuantificar la abundancia de la mutación y secuenciación de ARN unicelular para confirmar la identidad de los melanocitos y caracterizar sus programas transcripcionales.
La mutación BRAF V600E es un factor importante de la proliferación melanocítica, impulsando la naevogénesis y la melanomagénesis
Resultados
Identificación de melanocitos subclínicos mutantes BRAF V600E en piel de aspecto clínicamente saludable junto a nevos
En una primera evaluación, analizaron piel clínicamente sana ubicada a aproximadamente 2 cm de nevos en seis individuos: tres con alto riesgo de melanoma y tres sin antecedentes de melanoma. La inmunohistoquímica identificó melanocitos con mutación BRAF V600E en una muestra de alto riesgo, pero en ninguna de las muestras de bajo riesgo. Debido a la baja densidad de melanocitos en la piel sana, los autores incorporaron métodos más sensibles para detectar células mutantes.
Identificación de melanocitos que expresan BRAF V600E proximales a nevos melanocíticos
Para ampliar el análisis, utilizaron PCR digital en gotas (ddPCR) y estudiaron muestras de dos cohortes australianas de personas con alto riesgo de melanoma. En 40 muestras perilesionales de 27 participantes, 21 de 28 muestras evaluables presentaron BRAF V600E en niveles iguales o superiores al límite de detección, significativamente por encima de los controles de prepucio neonatal. Estos resultados indicaron que los melanocitos mutantes estaban presentes con frecuencia en la piel adyacente a los nevos.
El análisis de secuenciación de ARN unicelular confirmó que las células aisladas de la piel perilesional eran melanocitos y mostró una firma transcripcional asociada con BRAF V600E, pero también con restricción de la proliferación. En la piel perilesional, el 2,6% de los melanocitos del grupo transcripcional BRAF V600E presentaba esta mutación, frente al 95% en los cultivos derivados de nevos. En conjunto, estos hallazgos demostraron que la piel de individuos con alto riesgo de melanoma puede albergar campos de melanocitos mutantes BRAF V600E.
Perfil transcripcional de melanocitos BRAF V600E-positivos en la piel adyacente al nevo
Los campos BRAF V600E están muy extendidos en la piel de alto riesgo y son más frecuentes cerca de los sitios de melanoma previo
Para evaluar la distribución de estos campos, analizaron piel no lesionada de 19 participantes en tres sitios: adyacente a una cicatriz de melanoma, a unos 5 cm de ella en piel con exposición solar similar y en un sitio protegido del sol. BRAF V600E se detectó en 14 de 18 muestras adyacentes a las cicatrices, pese a que correspondían a piel histológicamente no comprometida. En el 68% de los casos, el melanoma había sido extirpado más de una década antes y no había recurrencia. También se detectó BRAF V600E en aproximadamente la mitad de las muestras de piel distante.
Se observan áreas con la mutación BRAF V600E en piel clínicamente sana, tanto en las proximidades de las cicatrices de melanoma como a distancia de ellas
La carga de BRAF V600E no mostró diferencias significativas según el grado de fotodaño, la edad ni el número total de nevos. Esto sugiere que la presencia de estos campos podría estar relacionada con la predisposición a desarrollar melanoma, independientemente de estos factores.
Para estimar qué proporción de melanocitos podía albergar BRAF V600E, los investigadores combinaron la abundancia de la mutación con mediciones de la densidad de melanocitos. En la mayoría de las biopsias de piel, incluso en sitios proximales y distantes, se estimó que entre el 1% y el 8% de los melanocitos portaban la mutación. En algunos sitios adyacentes a nevos o melanomas, la proporción alcanzó hasta 60%. Los campos BRAF V600E estuvieron presentes en más del 75% de las biopsias adyacentes al tumor, frente a aproximadamente el 52% de las muestras proximales y distantes.
Discusión
Los autores demostraron que la mutación BRAF V600E está presente, en niveles bajos, en melanocitos de piel clínicamente sana, y que estos campos son más frecuentes y presentan mayor carga mutacional cerca de sitios de melanomas previos. La presencia de la mutación tanto en piel expuesta como protegida del sol, junto con la ausencia de una firma mutacional asociada con radiación UV, sugiere que estos campos podrían constituir un factor independiente relacionado con el riesgo de melanoma.
Los hallazgos también ayudan a explicar por qué estudios previos no habían detectado estos campos: las limitaciones técnicas, la menor sensibilidad de los métodos utilizados y la inclusión de poblaciones de menor riesgo podrían haber reducido su detección. En este estudio, en cambio, se analizaron individuos con alto riesgo de melanoma mediante métodos complementarios y más sensibles.
La piel clínicamente sana puede albergar campos subclínicos de melanocitos con mutación BRAF V600E, aparentemente inactivos. Estos campos son más frecuentes cerca de nevos y melanomas y podrían representar un fenómeno de cancerización de campo
Una cuestión central permanece abierta: ¿los campos de melanocitos con BRAF V600E preceden al desarrollo del melanoma o se originan a partir del tumor? El estudio no permite resolver esta relación temporal. Si estos campos preceden a las neoplasias, podrían representar un estado precursor hasta ahora no reconocido; si surgen después del tumor y persisten durante años, plantearían otra posibilidad sobre la persistencia de células mutantes en la piel.
Los autores señalan que estos resultados no pueden extrapolarse todavía a la población general, ya que la cohorte estuvo integrada por personas con alto riesgo de melanoma. Estudios que comparen individuos con diferentes niveles de riesgo serán necesarios para determinar la relevancia clínica de estos campos y su posible utilidad en vigilancia y prevención.
Conclusiones
La piel clínicamente sana de personas con alto riesgo de melanoma puede albergar campos de melanocitos con mutación BRAF V600E, incluso en sitios alejados de lesiones visibles y años después de la extirpación de un melanoma. Estos hallazgos plantean un modelo de riesgo basado no solo en lesiones individuales, sino también en campos celulares mutantes invisibles, aunque todavía debe determinarse si estos campos preceden o siguen al desarrollo del melanoma.
Identificar la distribución de los melanocitos mutantes BRAF V600E podría permitir detectar áreas de piel con mayor riesgo de melanoma y avanzar hacia estrategias de prevención y detección temprana
Melanomas: células BRAF en piel aparentemente sana
Fuente
Lee KJ, Kao YC, Jiang A, et al. Subclinical fields of BRAF V600E-mutant melanocytes populate human skin and are enriched around melanoma and naevi. Br J Dermatol. 2025 Oct 28;194(2):301–310.
