El prurito crónico de origen desconocido desafía el enfoque tradicional: sin causa identificable, pero con bases neuroinmunológicas definidas y nuevas estrategias terapéuticas orientadas por endotipos
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El prurito crónico de origen desconocido (CPUO) representa uno de los mayores desafíos en la práctica clínica: una picazón persistente, de más de 6 semanas de evolución, sin una causa identificable. Esta condición, frecuente y subestimada, impacta de forma significativa en la calidad de vida, especialmente en adultos mayores, y obliga a un enfoque diagnóstico exhaustivo basado en la exclusión de causas dermatológicas, sistémicas y neurológicas.
Lejos de ser un cuadro “idiopático”, la evidencia actual sugiere una fisiopatología multifactorial que integra desregulación inmune tipo Th2 (IL-4, IL-13, IL-31, IgE), mecanismos de sensibilización neuronal (GRPR, TRPV4), factores metabólicos y cambios asociados al envejecimiento. Este nuevo marco conceptual redefine el abordaje del prurito crónico, desplazándolo desde una visión puramente sintomática hacia una interpretación neuroinmunológica.
En este contexto, las estrategias terapéuticas incluyen agentes tópicos, inmunomoduladores sistémicos, neuromoduladores y fototerapia. Sin embargo, la evidencia disponible es limitada y de baja calidad, con escasos ensayos controlados aleatorizados y sin terapias aprobadas específicamente para CPUO.
Como aporte relevante, en este artículo, se propone un algoritmo de tratamiento preliminar basado en endotipos clínicos, que distingue entre fenotipos inflamatorios (predominio Th2) y no inflamatorios o neuropáticos, abriendo la puerta a un enfoque más personalizado.
Los tratamientos actuales están respaldados en gran medida por evidencia de baja calidad, y no hay terapias aprobadas específicamente indicadas para el prurito crónico de origen desconocido
Introducción
El prurito crónico de origen desconocido (CPUO), también denominado prurito idiopático crónico, se define como una picazón persistente de más de 6 semanas sin causa identificable. Su diagnóstico es de exclusión, tras descartar enfermedades dermatológicas, sistémicas, neurogénicas y psiquiátricas. Sin embargo, su definición y límites diagnósticos continúan en revisión, en el marco de iniciativas internacionales orientadas a estandarizar el abordaje del prurito crónico.
La ausencia de criterios uniformes y de una codificación específica en sistemas como ICD-10 dificulta la estimación de su prevalencia y favorece la clasificación errónea, especialmente en adultos mayores, donde el CPUO se superpone con otras formas de prurito asociado a la edad. En este contexto, las cifras reportadas probablemente reflejan un conjunto heterogéneo de fenotipos clínicos.
El CPUO se asocia a un impacto significativo en la calidad de vida y a una elevada carga sanitaria, con una prevalencia que puede superar el 30% en poblaciones añosas. A pesar de ello, no existen terapias aprobadas específicamente para su tratamiento, lo que pone de relieve la necesidad de mejorar su caracterización y optimizar las estrategias diagnósticas y terapéuticas.
En este contexto, se realizó una revisión sistemática de la literatura en bases de datos biomédicas, incluyendo estudios sobre patogénesis, diagnóstico y tratamiento del CPUO, con evaluación de la calidad de la evidencia mediante el sistema SORT.
Resultados
Patogénesis
- Desregulación inmunológica y mediadores inflamatorios
La desregulación del eje Th2 constituye uno de los principales mecanismos propuestos en el CPUO, especialmente en adultos mayores. Las citocinas IL-4, IL-13 e IL-31 participan en la activación de neuronas sensoriales y eosinófilos, favoreciendo el prurito. En este contexto, la inmunosenescencia se asocia a un perfil proinflamatorio con predominio Th2. Se ha observado además un aumento de IL-31 y de la expresión de GATA3 en piel, junto con niveles elevados de IL-33, lo que refuerza este perfil inmunológico.
Los eosinófilos y la IgE emergen como biomarcadores útiles para diferenciar endotipos: un fenotipo Th2 predominante (con eosinofilia e IgE elevada), potencialmente más sensible a terapias inmunomoduladoras, y un fenotipo no Th2, vinculado a mecanismos neuropáticos y con mejor respuesta a neuromoduladores como gabapentina.
Entre otros mediadores, el receptor MRGPRX2 —implicado en el prurito no histaminérgico— se encuentra aumentado en pacientes con CPUO y se asocia a activación mastocitaria. Asimismo, la vía JAK1 desempeña un rol central en la transmisión del prurito a nivel neuronal, incluso de forma independiente de la inflamación cutánea.
- Neuromodulación y transmisión del prurito
Diversos mediadores neuronales participan en la generación y modulación del prurito. El péptido natriurético tipo B (BNP) se correlaciona con la intensidad del prurito y la edad, mientras que el receptor GRPR interviene en la transmisión de la señal pruriginosa a nivel de la médula espinal. Por su parte, TRPV4, expresado en queratinocitos y macrófagos, se encuentra aumentado en CPUO y se asocia a prurito crónico.
Patogénesis del prurito crónico de origen desconocido
- Disfunción de barrera y envejecimiento
El CPUO afecta predominantemente a adultos mayores y se vincula a alteraciones estructurales y funcionales de la piel. La xerosis, secundaria a cambios en el pH cutáneo, disminución de lípidos del estrato córneo y menor actividad glandular, favorece la activación de vías pruritogénicas. A esto se suman la neuropatía sensorial asociada al envejecimiento y la desregulación inmune (inmunosenescencia).
Se han descrito además alteraciones como la obstrucción de conductos sudoríparos y la deposición de dermcidina, lo que sugiere un posible rol de la disfunción sudoral en la fisiopatología del prurito.
- Alteraciones metabólicas
Estudios metabolómicos muestran una marcada disminución de aminoácidos y sus derivados en pacientes con CPUO, lo que sugiere una reprogramación metabólica asociada. Asimismo, la obesidad se ha vinculado a una mayor prevalencia de prurito crónico.
- Hipótesis etiológicas en evaluación
Se han propuesto múltiples hipótesis que podrían explicar casos de CPUO. Entre ellas, la colestasis subclínica —respaldada por niveles elevados de ácidos biliares— y la neuropatía diabética, particularmente en prurito troncal. También se ha descrito mejoría del prurito con dieta sin lactosa en pacientes con deficiencia de lactasa.
Por último, un porcentaje no menor de casos podría corresponder a enfermedades sistémicas subyacentes no diagnosticadas, como trastornos tiroideos, infecciones crónicas o neoplasias, lo que refuerza la necesidad de una evaluación clínica integral.
Efectos del envejecimiento en la patogénesis del prurito crónico origen desconocido
Evaluación diagnóstica
El CPUO es un diagnóstico de exclusión, por lo que requiere una evaluación clínica exhaustiva. Es fundamental obtener una anamnesis detallada que incluya características del prurito (inicio, duración, localización), antecedentes farmacológicos, comorbilidades y factores ambientales. La evaluación morfológica puede orientar inicialmente, aunque su utilidad es limitada: la ausencia de inflamación no descarta causas dermatológicas, y las lesiones pueden corresponder a cambios secundarios por rascado.
Clínicamente, el CPUO suele presentarse con piel normal o mínimamente inflamada, predominando excoriaciones, liquenificación o lesiones tipo prurigo secundarias al rascado crónico. El diagnóstico solo debe establecerse tras descartar de forma sistemática causas dermatológicas, sistémicas, neurológicas y psiquiátricas, de acuerdo con recomendaciones internacionales.
El estudio inicial incluye examen físico completo y laboratorio básico (hemograma con fórmula, función hepática, renal y tiroidea). Según la sospecha clínica, pueden requerirse estudios adicionales como ferritina, ácidos biliares, estudios inflamatorios, serologías, radiografía de tórax o screening toxicológico. La biopsia cutánea es opcional y útil en casos seleccionados.
Es clave considerar causas sistémicas subyacentes, en particular trastornos hematológicos como anemia ferropénica, policitemia vera o linfoma de Hodgkin, que pueden manifestarse inicialmente como prurito. Dado que estas entidades pueden no ser evidentes en la evaluación inicial, se recomienda la reevaluación periódica, especialmente en pacientes añosos o con síntomas persistentes o refractarios.
Tratamiento (según niveles de evidencia SORT)
La evidencia se clasifica según el sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy), que jerarquiza la calidad y la fuerza de las recomendaciones clínicas.
El tratamiento del CPUO debe abordarse de manera escalonada y personalizada. La mayoría de las intervenciones se basan en estudios observacionales o series pequeñas, por lo que la calidad de la evidencia es globalmente baja y los resultados deben interpretarse con cautela.
Terapias tópicas
- Restauración de la barrera cutánea
Los emolientes y humectantes (oclusivos, humectantes y emolientes) constituyen la base del tratamiento, al mejorar la xerosis y restaurar la función de barrera cutánea.
- Agentes neuroactivos y dirigidos a receptores
Los antihistamínicos tópicos, como la doxepina, han demostrado eficacia en el control del prurito. Otros agentes incluyen cannabinoides, capsaicina —que induce desensibilización neuronal—, y anestésicos tópicos (pramoxina, lidocaína), que actúan sobre fibras nerviosas C. Los agentes refrescantes, como mentol o alcanfor, también pueden aliviar el prurito mediante modulación sensorial.
- Agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores
Incluyen aspirina tópica, inhibidores de PDE4 (crisaborol) e inhibidores de la calcineurina (tacrolimus, pimecrolimus), que reducen la inflamación y la activación mastocitaria. Los corticoides tópicos pueden utilizarse en casos seleccionados.
Los emolientes y humectantes (oclusivos, humectantes y emolientes) constituyen la base del tratamiento, al mejorar la xerosis y restaurar la función de barrera cutánea
Terapias sistémicas
- Agentes neuroactivos
Gabapentina y pregabalina son opciones relevantes, especialmente en fenotipos neuropáticos, con evidencia de mejoría en casos refractarios. Los ISRS muestran resultados limitados. Los antagonistas NK1 (aprepitant, serlopitant) podrían ser útiles, aunque con evidencia aún escasa.
- Terapias inmunomoduladoras
Los inhibidores de JAK (tofacitinib, abrocitinib, baricitinib) han mostrado reducciones significativas del prurito en series pequeñas. Dupilumab (anti-IL-4Rα) y nemolizumab (anti-IL-31Rα) han demostrado beneficios en algunos pacientes, aunque la evidencia es limitada y en desarrollo.
- Terapias dirigidas a receptores opioides
Antagonistas opioides como naltrexona, naloxona o butorfanol han mostrado eficacia en algunos casos, probablemente por modulación central del prurito.
- Retinoides
Isotretinoína y acitretina pueden ser útiles en pacientes con alteraciones de glándulas sudoríparas, con mejoría del prurito en estudios observacionales.
Discusión
Si bien la patogénesis del CPUO no está completamente definida, la evidencia actual sugiere un origen multifactorial. La desregulación inmune -especialmente del eje Th2- junto con mediadores inflamatorios como eosinófilos y JAK1, desempeña un papel relevante. A esto se suman mecanismos neurogénicos (TRPV4, GRPR, BNP), alteraciones de la barrera cutánea asociadas al envejecimiento y posibles cambios metabólicos, lo que refuerza la naturaleza compleja y heterogénea de la enfermedad.
El CPUO carece de un fenotipo morfológico específico, ya que los pacientes suelen presentar piel normal o mínimamente inflamada, con lesiones secundarias al rascado. En este contexto, el enfoque diagnóstico y terapéutico basado en endotipos resulta particularmente relevante.
Desde el punto de vista terapéutico, se propone un abordaje escalonado y personalizado: medidas dirigidas a la barrera cutánea y tratamientos tópicos como primera línea, especialmente en adultos mayores. En pacientes con perfil inflamatorio predominante (eosinofilia, elevación de IL-31), pueden considerarse terapias inmunomoduladoras como dupilumab o inhibidores de JAK. Por el contrario, en fenotipos neuropáticos, los agentes neuroactivos como gabapentina o pregabalina pueden ser más eficaces. La fototerapia constituye una opción en casos refractarios.
Si bien su patogénesis no está completamente definida, la evidencia actual sugiere un origen multifactorial. La desregulación inmune -especialmente del eje Th2- junto con mediadores inflamatorios como eosinófilos y JAK1, desempeña un papel relevante
La evidencia disponible es limitada y de baja calidad, basada principalmente en estudios pequeños y no controlados, lo que puede sobreestimar la eficacia de los tratamientos. Actualmente no existen terapias aprobadas específicamente para CPUO, por lo que el juicio clínico es fundamental.
Si bien terapias como biológicos e inhibidores de JAK muestran resultados prometedores, su costo y disponibilidad limitan su uso en la práctica real. En consecuencia, el manejo suele basarse en opciones más accesibles, lo que resalta la importancia de considerar el contexto clínico y socioeconómico. Otros agentes, como serlopitant o cannabinoides, aún no forman parte del estándar terapéutico.
Conclusiones
El CPUO continúa siendo un desafío diagnóstico y terapéutico, con una fisiopatología compleja y evidencia limitada para guiar el tratamiento. La comprensión actual destaca el papel de los mecanismos inmunológicos y neurogénicos, lo que permite avanzar hacia un enfoque basado en endotipos.
No obstante, la falta de ensayos controlados aleatorizados y de criterios estandarizados limita la solidez de las recomendaciones actuales. Se requieren estudios prospectivos, bien diseñados, que permitan validar las estrategias terapéuticas y optimizar el manejo de esta condición.
Prurito crónico de origen desconocido
Fuente
Akiska YM, Gandhi I, Fayyad R, et al. Pathogenesis and therapeutics for chronic pruritus of unknown origin: a systematic review. Int J Dermatol 2026;65:706-723.
