Investigadores identificaron firmas epigenéticas en sangre capaces de distinguir fenotipos de prediabetes de alto riesgo, con potencial para simplificar la estratificación de personas con mayor probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 y complicaciones
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Se han encontrado firmas epigenéticas asociadas con la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) en diferentes tejidos, lo que sugiere que estas contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. Asimismo, se ha considerado a la prediabetes como una fase objetivo para la detección de biomarcadores, con el fin de mejorar la detección temprana, facilitar intervenciones más efectivas y, en última instancia, reducir la carga global de la DM2 y sus complicaciones.
Los autores de este trabajo habían identificado previamente seis grupos de prediabetes: tres de riesgo moderado y tres de alto riesgo para diabetes tipo 2 y/o complicaciones. Si bien esta clasificación podría permitir una prevención más temprana y personalizada, su aplicación requiere una fenotipificación clínica intensiva.
Con el objetivo de simplificar esta estratificación, los investigadores desarrollaron un modelo de aprendizaje automático para identificar firmas epigenéticas en sangre capaces de distinguir entre los distintos grupos de prediabetes.
Para ello, analizaron el metiloma del ADN en células sanguíneas periféricas y buscaron marcadores epigenéticos capaces de diferenciar a individuos pertenecientes a grupos de alto riesgo (3, 5 y 6) y a un grupo de bajo riesgo (grupo 2).
Se ha considerado a la prediabetes como una fase objetivo para la detección de biomarcadores, con el fin de mejorar la detección temprana, facilitar intervenciones más efectivas y reducir la carga de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones
Introducción
Identificar a las personas con un riesgo elevado de diabetes tiene implicaciones prácticas, ya que existen intervenciones capaces de prevenir o retrasar el inicio de la DM2, mientras que el diagnóstico temprano de la enfermedad puede reducir su carga clínica y económica. Por lo tanto, la remisión de la prediabetes debería ser un objetivo importante para prevenir el desarrollo de enfermedades metabólicas graves.
Sin embargo, las personas con prediabetes constituyen un grupo heterogéneo, y esta condición puede estar impulsada por uno o más factores, como el aumento de la masa grasa, la obesidad, la resistencia a la insulina, el deterioro de la secreción de insulina y la inflamación de bajo grado.
Recientemente, las estrategias de agrupación basadas en datos han permitido una mejor comprensión de la fisiopatología heterogénea de la prediabetes. En este contexto, se identificaron seis grupos de prediabetes con diferente riesgo de desarrollar DM2 y complicaciones asociadas. Tres de ellos presentan un riesgo moderado, mientras que otros tres se asocian con un riesgo elevado de diabetes y/o complicaciones metabólicas.
Si bien esta nueva clasificación podría permitir una prevención más temprana y personalizada, su aplicación requiere una fenotipificación clínica intensiva, lo que dificulta su implementación a gran escala. Por ello, existe interés en identificar biomarcadores accesibles que permitan reconocer a los individuos con mayor riesgo.
En este contexto, los autores desarrollaron un flujo de trabajo basado en aprendizaje automático para identificar firmas epigenéticas en sangre capaces de distinguir entre grupos de prediabetes. Para ello, investigaron el metiloma del ADN en células sanguíneas periféricas con el objetivo de identificar marcadores epigenéticos que diferenciaran a individuos pertenecientes a grupos de alto riesgo (grupos 3, 5 y 6) y a un grupo de bajo riesgo (grupo 2).
Los autores investigaron el metiloma del ADN en células sanguíneas periféricas con el objetivo de identificar marcadores epigenéticos que diferenciaran a individuos pertenecientes a grupos de alto riesgo (grupos 3, 5 y 6) y a un grupo de bajo riesgo (grupo 2)
Resultados
Características de los grupos de prediabetes
Los participantes pertenecían a cuatro grupos de prediabetes previamente definidos: un grupo de bajo riesgo y tres grupos de alto riesgo. Como se había descrito anteriormente, los individuos con insulinorresistencia presentaron los valores más elevados de índice de masa corporal, grasa hepática, glucosa e insulina, mientras que los pertenecientes al grupo de bajo riesgo mostraron perfiles metabólicos más favorables. Estas observaciones confirmaron las características clínicas distintivas de cada fenotipo de prediabetes.
Representación esquemática que resume diferentes pasos del estudio actual y las cohortes
Identificación de firmas epigenéticas
Mediante un modelo de aprendizaje automático aplicado a perfiles de metilación del ADN obtenidos de muestras de sangre, los investigadores identificaron 1.557 sitios CpG capaces de distinguir entre los distintos grupos de prediabetes.
La mayoría de estos marcadores epigenéticos se correlacionó con características metabólicas y antropométricas relevantes, como sensibilidad a la insulina, niveles de glucosa e insulina, perfil lipídico, índice de masa corporal y contenido de grasa hepática.
Alta precisión para distinguir fenotipos de prediabetes
Los patrones de metilación identificados permitieron reproducir la clasificación de los distintos fenotipos de prediabetes. En la cohorte de validación independiente, las firmas epigenéticas distinguieron los grupos de alto riesgo con una precisión del 92,4%.
Además, cada grupo presentó una firma epigenética característica, lo que sugiere la existencia de mecanismos biológicos diferenciales subyacentes a la heterogeneidad de la prediabetes.
Diferencias biológicas entre los grupos
El análisis funcional mostró que los genes asociados con las firmas epigenéticas participaban en vías biológicas diferentes según el fenotipo. Los grupos de alto riesgo presentaron alteraciones en mecanismos relacionados con la señalización del receptor TGF-β, la regulación del calcio, la vía MAPK, la organización de la matriz extracelular y las vías Wnt/SMAD.
Según los autores, estas diferencias podrían contribuir a explicar por qué determinados fenotipos de prediabetes presentan un mayor riesgo de desarrollar DM2 y complicaciones asociadas.
Asociación con rasgos vinculados a la diabetes tipo 2
Al comparar los resultados con estudios epigenéticos previos, los investigadores observaron que numerosos marcadores identificados ya habían sido relacionados con incidencia de DM2, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, inflamación y obesidad.
En conjunto, los hallazgos sugieren que las firmas epigenéticas en sangre reflejan las características metabólicas de los distintos fenotipos de prediabetes y podrían constituir una herramienta útil para identificar individuos con mayor riesgo de progresión a DM2 y complicaciones.
La identificación de biomarcadores sanguíneos podría simplificar la estratificación del riesgo y facilitar su aplicación en poblaciones más amplias, al reducir la necesidad de pruebas complejas y demandantes de recursos
Discusión
Los resultados muestran que las firmas epigenéticas identificadas en células sanguíneas permitieron distinguir individuos pertenecientes a distintos fenotipos de prediabetes con alto riesgo de desarrollar DM2 y complicaciones.
Además, los marcadores identificados se asociaron con vías biológicas específicas para cada grupo, lo que sugiere la existencia de mecanismos moleculares diferentes subyacentes a la heterogeneidad de la prediabetes. Sin embargo, los autores señalan que estos hallazgos deben interpretarse con cautela, ya que el estudio no aporta evidencia funcional directa que vincule los cambios de metilación con la expresión génica.
Los investigadores también plantean que, a diferencia de los factores genéticos, el epigenoma puede reflejar la influencia de exposiciones ambientales y factores del estilo de vida, los cuales podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo de la prediabetes y la DM2.
Conclusiones
Mediante un enfoque basado en aprendizaje automático, los investigadores identificaron firmas epigenéticas en células sanguíneas específicas para fenotipos de prediabetes asociados con alto riesgo de desarrollar DM2 y complicaciones.
Estas firmas epigenéticas también sugieren posibles mecanismos moleculares subyacentes a la heterogeneidad de la enfermedad, particularmente en los grupos de alto riesgo.
Desde el punto de vista clínico, los autores señalan que la identificación de biomarcadores sanguíneos podría simplificar la estratificación del riesgo y facilitar su aplicación en poblaciones más amplias, al reducir la necesidad de pruebas complejas y demandantes de recursos.
Los resultados muestran que las firmas epigenéticas identificadas en células sanguíneas permitieron distinguir individuos pertenecientes a distintos fenotipos de prediabetes con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y complicaciones
Prediabetes y firmas epigenéticas
Fuente
Singh A, Jumpertz-von Schwartzenberg R, Wagner R, Sandforth L, et al. Stratifying high-risk prediabetes clusters using blood-based epigenetic markers. Biomark Res. 2026 Jan 17;14:19.
