La heterogeneidad fenotípica de la diabetes tipo 2 permite identificar subgrupos con distintos riesgos de complicaciones, perfiles biológicos y respuestas al estilo de vida, aportando nuevas herramientas para avanzar hacia una medicina de precisión
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La diabetes tipo 2 muestra una heterogeneidad fenotípica que no puede ser capturada completamente por las métricas glucémicas. Estudios previos han intentado identificar subtipos de diabetes mediante métodos basados en datos, como k-means.
Actualmente, un nuevo método capaz de capturar los fenotipos espaciales de la diabetes permite una evaluación más completa de los riesgos de progresión que los modelos tradicionales de agrupación.
En este trabajo, los autores investigan la heterogeneidad de la diabetes tipo 2 y los riesgos de las principales enfermedades asociadas, así como los mecanismos proteómicos subyacentes.
La heterogeneidad fenotípica de la diabetes tipo 2 puede caracterizarse mediante variables clínicas de rutina, permitiendo identificar subgrupos con distintos riesgos de complicaciones, perfiles proteómicos y respuestas a factores del estilo de vida
Introducción
La diabetes (DM) exhibe una considerable heterogeneidad fenotípica en su patogénesis, presentación clínica y riesgo de complicaciones, lo que complica el manejo de los pacientes y puede influir en la eficacia de las estrategias terapéuticas. Comprender esta variabilidad resulta fundamental para avanzar hacia una atención más personalizada y mejorar los resultados a largo plazo.
Hasta el momento, diversos enfoques de agrupación, como el método k-means, se han utilizado para identificar subtipos de DM2 a partir de variables clínicas. Si bien estas herramientas han permitido reconocer diferencias en la progresión de la enfermedad y en el riesgo de complicaciones, presentan limitaciones importantes. En particular, no capturan la naturaleza continua de la progresión de la diabetes ni permiten realizar estimaciones individualizadas del riesgo, lo que puede simplificar en exceso la complejidad fisiopatológica de la enfermedad.
En este contexto, el algoritmo de reducción de dimensionalidad discriminativa con árboles (discriminative dimensionality reduction with tree, DDRTree) permite construir una estructura ramificada capaz de representar de manera visual e intuitiva el espectro fenotípico de la DM. Sin embargo, su aplicación para analizar de forma sistemática las enfermedades asociadas a la diabetes y relacionar los fenotipos clínicos con factores del estilo de vida y perfiles proteómicos sigue siendo limitada.
Por ello, los autores aplicaron el método DDRTree en dos cohortes independientes con el objetivo de modelar la heterogeneidad continua de la DM2, caracterizar la distribución de las enfermedades asociadas a lo largo del espectro fenotípico, evaluar las asociaciones específicas con factores del estilo de vida e identificar mecanismos patogénicos y posibles dianas moleculares mediante análisis proteómicos.
El algoritmo de reducción de dimensionalidad discriminativa con árboles (DDRTree) permite construir una estructura ramificada capaz de representar de manera visual e intuitiva el espectro fenotípico de la diabetes
Métodos
- El estudio incluyó participantes con DM2 de reciente diagnóstico procedentes de dos cohortes prospectivas: el Biobanco del Reino Unido (UK Biobank) y la cohorte china Dongfeng-Tongji Diabetes Cohort (DFTJDC). Tras aplicar los criterios de exclusión, se analizaron 6406 participantes del UK Biobank y 828 de la cohorte DFTJDC.
- Para caracterizar la heterogeneidad fenotípica de la DM2, los investigadores utilizaron el algoritmo de reducción de dimensionalidad discriminativa con árboles (DDRTree), una herramienta capaz de representar en una estructura bidimensional continua la diversidad de perfiles clínicos de los pacientes. El modelo se construyó a partir de siete variables clínicas de registro habitual: índice de masa corporal (IMC), colesterol HDL, triglicéridos, HbA1c, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y colesterol total.
- Los autores evaluaron la aparición de complicaciones macrovasculares y microvasculares, cáncer, enfermedades neurológicas y psiquiátricas, así como trastornos respiratorios, mediante registros electrónicos de salud y códigos ICD-10. Además, analizaron la influencia de factores de estilo de vida saludable, incluyendo actividad física, duración del sueño, tabaquismo, consumo de alcohol y calidad de la dieta.
- Como parte del estudio, también se realizó un análisis proteómico en una submuestra de participantes del UK Biobank. Se cuantificaron 2915 proteínas plasmáticas mediante la plataforma Olink, con el objetivo de identificar firmas biológicas asociadas a los distintos fenotipos de DM2.
- Posteriormente, se estimó el riesgo individual de desarrollar enfermedades asociadas a la DM mediante modelos de riesgo competitivo. Asimismo, se evaluó la estabilidad del modelo DDRTree y se desarrolló una herramienta interactiva capaz de posicionar a los pacientes dentro de la estructura fenotípica y estimar su riesgo de complicaciones.
Resultados
Identificación de cinco fenotipos de DM2
El modelo DDRTree mostró una alta estabilidad y permitió mapear la heterogeneidad fenotípica de la DM2 a partir de siete variables clínicas. A lo largo de la estructura del árbol se identificaron cinco fenotipos diferenciados.
- El fenotipo 1 se caracterizó por obesidad, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, hipertensión y marcadores inflamatorios elevados.
- El fenotipo 2 presentó principalmente hipertensión.
- El fenotipo 3 mostró un perfil opuesto al fenotipo 1, con menor adiposidad y triglicéridos, pero mayores niveles de colesterol total y HDL.
- Los fenotipos 4 y 5 compartieron elevación de HbA1c y colesterol total, diferenciándose por un HDL elevado en el fenotipo 4 y por obesidad e hipertrigliceridemia en el fenotipo 5.
Características fenotípicas de 6406 participantes con diabetes tipo 2 en el Biobanco del Reino Unido
Distintos fenotipos, distintos riesgos de complicaciones
Durante un seguimiento mediano de 12,6 años, los autores identificaron tres patrones principales de riesgo.
- El primero, asociado a adiposidad, hipertensión y dislipidemia, presentó mayor riesgo de complicaciones macrovasculares, enfermedad renal diabética, enfermedad de Parkinson y enfermedad hepática grasa no alcohólica.
- El segundo patrón, impulsado principalmente por hiperglucemia y dislipidemia, se relacionó con mayor riesgo de infarto de miocardio, neuropatía diabética, retinopatía diabética, depresión y EPOC.
- El tercer patrón, caracterizado por niveles más elevados de colesterol total y HDL, se asoció con mayores riesgos de cáncer y enfermedad de Alzheimer.
Visualización de la heterogeneidad de las enfermedades asociadas a la diabetes en los participantes del Biobank del Reino Unido con diabetes tipo 2
Limitaciones de la clasificación tradicional
Al comparar este enfoque con el método de agrupación k-means, los investigadores observaron que la clasificación convencional identificó únicamente dos grupos y no logró discriminar adecuadamente el riesgo de complicaciones. En cambio, el modelo DDRTree permitió capturar con mayor precisión la diversidad fenotípica y los distintos perfiles de riesgo.
Influencia diferencial del estilo de vida
Las puntuaciones más altas de estilo de vida saludable se asociaron con una reducción del riesgo de enfermedad en todos los fenotipos. Sin embargo, el impacto de factores específicos varió según el perfil clínico. Mientras que en algunos fenotipos la actividad física y la dieta saludable mostraron mayores beneficios, en otros tuvieron más relevancia la duración adecuada del sueño o la ausencia de tabaquismo, lo que sugiere que las intervenciones sobre el estilo de vida podrían requerir enfoques personalizados.
Firmas proteómicas específicas para cada patrón
El análisis proteómico reveló perfiles biológicos diferenciales entre los distintos grupos de riesgo. Los fenotipos asociados con enfermedad cardiovascular, enfermedad renal diabética y enfermedad hepática grasa mostraron alteraciones relacionadas con el metabolismo energético y la función cardíaca.
Por su parte, los fenotipos vinculados con cáncer y otras enfermedades presentaron señales de activación inmunitaria, inflamación crónica, alteraciones del metabolismo lipídico y vías relacionadas con carcinogénesis.
Visualización de las características fenotípicas de 828 participantes con diabetes tipo 2 en la cohorte de diabetes
Discusión
Mediante el análisis de siete variables clínicas de uso habitual, los autores lograron mapear la heterogeneidad fenotípica de la DM2 y demostrar que distintos perfiles clínicos se asocian con riesgos diferenciales de complicaciones, respuestas específicas a factores del estilo de vida y firmas proteómicas particulares.
Uno de los hallazgos más relevantes fue la identificación de tres patrones principales de riesgo. Los fenotipos caracterizados por obesidad, hipertensión y dislipidemia presentaron mayor susceptibilidad a enfermedad cardiovascular, enfermedad renal diabética, enfermedad hepática grasa y enfermedad de Parkinson. En cambio, los perfiles dominados por hiperglucemia y dislipidemia se asociaron con un mayor riesgo de neuropatía, retinopatía, depresión y EPOC, mientras que los fenotipos con niveles elevados de colesterol total y HDL mostraron una mayor predisposición a cáncer y enfermedad de Alzheimer.
Los análisis proteómicos aportaron una posible explicación biológica para estas diferencias, al identificar alteraciones específicas relacionadas con metabolismo energético, inflamación, metabolismo lipídico, remodelado tisular y activación inmunitaria según cada patrón fenotípico.
Otro aspecto destacado fue la observación de asociaciones diferenciales entre estilo de vida y riesgo de complicaciones. Si bien un estilo de vida saludable resultó beneficioso en todos los grupos, los factores con mayor impacto variaron entre fenotipos, lo que respalda el concepto de estrategias preventivas personalizadas.
Finalmente, los principales patrones identificados fueron reproducidos en una cohorte independiente de China, lo que aporta solidez a los hallazgos y respalda la utilidad del modelo en diferentes poblaciones.
Conclusiones
Este estudio demuestra que la heterogeneidad fenotípica de la DM2 puede caracterizarse mediante variables clínicas de rutina, permitiendo identificar subgrupos con distintos riesgos de complicaciones, perfiles proteómicos y respuestas a factores del estilo de vida.
Los hallazgos refuerzan el potencial de la medicina de precisión en DM, al proporcionar un marco para mejorar la estratificación del riesgo y orientar estrategias preventivas y terapéuticas más personalizadas. Además, la herramienta de visualización desarrollada por los autores podría facilitar la comunicación clínico-paciente y apoyar la toma de decisiones en la práctica clínica.
Los hallazgos refuerzan el potencial de la medicina de precisión en DM, al proporcionar un marco para mejorar la estratificación del riesgo y orientar estrategias preventivas y terapéuticas más personalizadas
Heterogeneidad fenotípica de la diabetes tipo 2
Fuente
Che J, Li X, Qiu Z, Li R, et al. Phenotypic heterogeneity of type 2 diabetes and risks of complications with a tree-like representation. Cardiovascular Diabetology 2026;25.
