Los inhibidores de JAK podrían cambiar el paradigma de tratamiento de la dermatitis atópica por sus altos niveles de eficacia y el rápido inicio de acción
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La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente, asociada a una gran morbilidad. Se trata de una enfermedad heterogénea en sus fenotipos clínicos, lo que refleja una diversidad de mecanismos fisiopatológicos subyacentes, así como la interacción entre la predisposición genética, los factores ambientales y la desregulación inmunológica.
En la última década, se han producido grandes avances en el conocimiento de su patogénesis, circunstancia que ha permitido el desarrollo de nuevas terapias. La inflamación de la DA está mediada predominantemente por una respuesta Th2, que incluye la participación de las interleucinas (IL)-4, IL-13, IL-33, y también la IL-31, siendo esta última un potente mediador en el prurito.
En etapas crónicas de la enfermedad, también existe una participación relevante de la IL-17, IL-22 e interferón-gamma (IFN-γ). Para llevar a cabo sus efectos finales sobre las células, la mayoría de citoquinas implicadas en la DA tienen que actuar sobre un receptor transmembrana: los receptores de citoquinas tipo I y II. Tras la unión de la citoquina a su receptor, se produce la autofosforilación de 2 isoformas de JAK (como homo- o heterodímero), lo que activa a las signal transducer and activator of transcription (STAT), que se translocan finalmente al núcleo donde modulan la transcripción de los genes diana.
La vía Janus Kinase/STAT (JAK/STAT) es esencial en la señalización final de una gran mayoría de interleucinas (IL) fundamentales en la patogénesis de la DA. El bloqueo transversal que consiguen los inhibidores de JAK a través de la inhibición intermitente de las acciones de múltiples citoquinas, permite modular la inflamación Th2, la disfunción de barrera epidérmica y la señalización del prurito. Sin embargo, esa inhibición amplia también puede asociarse con una mayor variedad de efectos adversos.
Figura: Principales receptores de citoquinas y su señalización a través de JAK/STAT
En este artículo los autores revisan los inhibidores de JAK recientemente aprobados en la DA (baricitinib, upadacitinib y abrocitinib), así como otros emergentes o en desarrollo como gusacitinib, delgocitinib, ruxolitinib, brepocitinib, tofacitinib y cerdulatinib. El bloqueo de la señalización de diversas citoquinas relevantes en esta dermatosis, compleja patogénicamente y con una expresión fenotípica heterogénea, a través de los inhibidores de JAK, ha supuesto una revolución en el tratamiento de la DA.
Los inhibidores de JAK podrían cambiar el paradigma de tratamiento de la DA, teniendo en cuenta sus altos niveles de eficacia, el rápido inicio de acción y la inhibición transversal de citoquinas, de especial interés considerando la variabilidad en fenotipos y endotipos de la enfermedad. Aunque globalmente presentan un perfil de seguridad adecuado, la posibilidad de alteraciones analíticas y de acontecimientos adversos graves, aunque infrecuentes, hacen recomendable la adecuada evaluación de los factores de riesgo individuales del paciente al seleccionar el tratamiento y su monitorización en el tiempo.
Los autores concluyen que serán de gran utilidad los datos en vida real, en términos de eficacia y de seguridad, y evaluando su uso en distintos escenarios, como el tratamiento continuado a largo plazo y en una estrategia más breve o intermitente.
Fuente:
Munera-Campos M, Carrascosa JM. Janus kinase inhibitors in atopic dermatitis: new perspectives. Actas Dermosifiliogr. 2023;114:T680-T70710.1016/j.ad.2023.07.006.
