Disfunción de célula β, resistencia a la insulina y progresión frecuente a insulinoterapia (65%) definen a la diabetes mitocondrial. La heteroplasmia condiciona el fenotipo y el diagnóstico genético orienta un manejo de precisión, con respaldo para iniciar insulina en forma temprana
Lugones Editorial©
La diabetes mitocondrial se define por una disfunción secretora precoz y progresiva, con alta tasa de insulinización (≈65%) y respuestas limitadas a terapias orales, lo que obliga a replantear las estrategias terapéuticas desde etapas tempranas.
Actualmente, existe escasa evidencia para guiar el tratamiento farmacológico en esta entidad. La metformina suele evitarse por el riesgo de acidosis láctica, mientras que las sulfonilureas (SU) se han utilizado como terapia de primera línea, aunque la mayoría de los pacientes progresa a insulinoterapia.
En este contexto, los autores investigaron la respuesta glucosa-insulina a la sobrecarga oral de glucosa, la respuesta al tratamiento hipoglucemiante y la correlación entre heteroplasmia y fenotipo clínico en sujetos con mutación m.3243A>G confirmada, la forma más frecuente de diabetes mitocondrial.
La diabetes mitocondrial se define por una disfunción secretora precoz y progresiva, con alta tasa de insulinización y respuestas limitadas a terapias orales, lo que obliga a replantear las estrategias terapéuticas desde etapas tempranas
Introducción
La diabetes e hipoacusia de herencia materna (maternally inherited diabetes and deafness, MIDD) es una forma de diabetes de herencia matrilineal, frecuentemente subdiagnosticada o confundida con DM1 o DM2. Se asocia principalmente a la mutación m.3243A>G del ADN mitocondrial en el gen MT-TL1.
Esta alteración produce disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial y afecta órganos de alta demanda energética, como páncreas y cóclea. Clínicamente, se caracteriza por la combinación de DM, hipoacusia neurosensorial y herencia materna, aunque con marcada heterogeneidad fenotípica. La penetrancia de diabetes es elevada (≈85%) y la edad de inicio es variable.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la disfunción mitocondrial condiciona un defecto en la secreción de insulina asociado a resistencia periférica. No existen guías específicas de tratamiento y la evidencia disponible es limitada: la metformina suele evitarse por el riesgo de acidosis láctica y las sulfonilureas, aunque utilizadas como primera línea, muestran progresión frecuente a insulinoterapia.
En este contexto, el objetivo del estudio fue evaluar la respuesta glucosa-insulina a la sobrecarga oral de glucosa, la respuesta al tratamiento hipoglucemiante y la correlación entre heteroplasmia y fenotipo clínico en sujetos con mutación m.3243A>G confirmada.
Métodos
- Se incluyeron 49 sujetos pertenecientes a 27 pedigríes identificados a partir de un programa de detección de MODY en el Hospital Universitario Mater Misericordiae (Dublín) entre 2008 y 2022.
- Los criterios de inclusión del programa MODY fueron: DM no cetótica o tolerancia a la glucosa alterada con autoanticuerpos negativos, diagnóstico entre los 10 y 59 años, afectación en ≥2 generaciones e IMC <32 kg/m².
- Se identificaron 27 casos índice con mutación m.3243A>G en el gen MT-TL1 y 22 familiares positivos mediante estudio en cascada.
- Fenotipificación
Se realizó evaluación clínica completa con examen físico y mediciones antropométricas (IMC y relación cintura-cadera).
Se efectuó una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) de 75 g en 40/49 sujetos, con determinación de glucosa, insulina y péptido C cada 30 minutos durante 120 minutos. Se suspendieron hipoglucemiantes orales ≥48 h antes y, en usuarios de insulina, se ajustó la suspensión según tipo de insulina.
Se calcularon las áreas bajo la curva (AUC) y la sensibilidad a la insulina mediante OGIS.
Se realizaron estudios bioquímicos completos (HbA1c, perfil renal, hepático, lipídico, tiroideo, lactato, CK, autoanticuerpos), relación albúmina/creatinina urinaria y ECG. Se evaluaron complicaciones microvasculares (neuropatía y retinopatía). El seguimiento clínico fue bianual.
- Genotipificación
La mutación m.3243A>G se analizó en sangre mediante secuenciación en laboratorios especializados del Reino Unido. Se utilizaron técnicas de secuenciación de Sanger, pirosecuenciación y PCR fluorescente para determinar la heteroplasmia.
En sujetos sin diagnóstico previo, se realizó secuenciación dirigida del genoma nuclear (NGS), incluyendo genes asociados a diabetes monogénica y ADN mitocondrial, identificándose casos adicionales con la mutación.
- Ensayos
Las determinaciones bioquímicas se realizaron con métodos estandarizados: glucosa plasmática, HbA1c por HPLC, insulina y péptido C por inmunoensayo, y autoanticuerpos mediante ELISA e inmunofluorescencia.
- Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se expresaron como media o mediana, y las cualitativas como porcentajes. Se utilizaron pruebas t de Student, Mann-Whitney y ANOVA según correspondiera.
La correlación entre heteroplasmia y variables clínicas se evaluó mediante análisis de Spearman y regresión logística. Se consideró significativo un valor de p ≤0,05.
La disfunción de las células β y la resistencia a la insulina contribuyen al desarrollo de la diabetes mitocondrial
Resultados
- Características clínicas
De los 49 sujetos con mutación m.3243A>G, 34 presentaban DM, 7 IFG/IGT y 8 tolerancia normal a la glucosa. La edad media de inicio de la DM fue de 38 años. Al diagnóstico, el 44% presentó síntomas osmóticos y el 56% fue asintomático; no se registraron casos de cetoacidosis.
La hipoacusia estuvo presente en el 94% y el 41% presentó lactato elevado. Entre las complicaciones, se observaron retinopatía no proliferativa en el 26%, neuropatía periférica en el 6%, microalbuminuria en el 21% y disminución de TFGe en el 6%. Se registraron además casos de enfermedad cardiovascular y un trasplante renal.
| Características clínicas (n= 49) | DM (n= 34) | IFG/IGT (n= 7) | NGT (n= 8) |
| Sexo (M:F) | 11:23 | 1:6 | 0:8 |
| Edad en el momento del diagnóstico genético | 44,0(38,0–55,0) | 43,0 (38,0–53,0) | 38,0 (35-45,5) |
| Edad en el diagnóstico de DM | 38,0 (31,0–44,0) | 40,0 (32,5–55,0) | n/a |
| Heteroplasmia ( %) | 20,0 (11,0-26,0) [n= 26] | 16,0 (13,5-18,25) [n= 6] | 6,0 (5,0–10,0) [n= 7] |
| Fumador ( %) | 4 (12) | 0 | 2 (25) |
| HbA1c en el diagnóstico de diabetes mitocondrial (mmol/mol/ %) | 54,0 (49,0–58,0) / 7,1 (6,6–7,5) | 38 (36,5-40) / 5,6 (5,5 – 5,8) | 36 (34–38) / 5.4 (5.3–5.6) |
| PA sistólica (mmHg) | 120,0 (110,0–131,0) | 125,0 (122,0–127,0) | 117,5 (105,75–132,25) |
| PA diastólica (mmHg) | 79,0 (70,0–85,0) | 79,0 (76,5–84,5) | 70,0 (65,5–80,5) |
| Colesterol (mmol/l) | 4,0 (4,0–5,0) | 5,0 (4,3–5,93) | 4,35 (4,15–5,1) |
| LDL (mmol/l) | 2,0 (2,0–3,0) | 3,0 (2,68–3,83) | 2.6 (1,9–3.1) |
| HDL (mmol/l) | 1,0 (1,0–1,0) | 1,0 (1,02–1,27) | 1,41 (1,24–1,56) |
| Triglicéridos (mmol/l) | 1,0 (1,0–2,0) | 2,0 (1.11–3,06) | 0,95 (0,77–1,47) |
| IMC (kg/m2) | 23,0 (20,0-25,0) | 25,0 (20,5-25,78) | 25,85 (23,48-27,19) |
| Aspirina ( %) | 14 (41) | 1 (14) | 1 (13) |
| Inhibidores de la ECA/bloqueantes de los receptores de angiotensina ( %) | 10 (29) | 1 (14) | 1 (13) |
| Estatinas ( %) | 18 (53) | 3 (43) | 2 (25) |
| Retinopatía diabética Antecedentes Retinopatía ( %) Retinopatía proliferativa ( %) | 9 (26) 9 (26) 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Neuropatía periférica ( %) | 2 (6) | 0 | 0 |
| Nefropatía ( %) Solo microalbuminuria (%) EGFR reducido ( %) Trasplante renal ( %) | 10 (29) 7 (21) 2 (6) 1 (3) | 2 (25) 2 (25) 0 0 | 2 (25) 2 (25) 0 0 |
| Miocardiopatía isquémica ( %) | 3 (9) | 0 | 0 |
| pérdida auditiva neurosensorial ( %) | 32 (94) | 5 (71) | 5 (63) |
| Niveles elevados de lactato ( %) Niveles de lactato (mmol/L) | 14 (41) 2,0(2.0–3.0) | 2 (29) 2,0 (1,4-2,2) | 3 (38) 1,6 (1,28–2,33) |
| Problemas gastrointestinales ( %) Estreñimiento ( %) Pseudobstrucción crónica ( %) Colitis isquémica ( %) | 6 (18) 4 (12) 1 (3) 1 (3) | 2 (29) 2 (29) 0 0 | 0 |
| Retinopatía mitocondrial ( %) Distrofia del cono de varilla ( %) Oftalmoplejia ( %) | 2 (6) 1 (3) 1 (3) | 0 | 1 (13) 0 1 (13) |
| Trastornos del SNC ( %) Síndrome de MELAS ( %) Migraña ( %) Calcificación de los ganglios basales ( %) Atrofia cerebelosa ( %) | 12 (35) 7 (21) 2 (6) 2 (6) 6 (18) | 1 (14) 1 (14) 0 0 0 | 3 (38) 0 3 (38) 0 0 |
| Miocardiopatía no isquémica ( %): Dilatado ( %) Hipertrófico ( %) Trasplante de corazón ( %) Arritmia ( %) | 11 (32) 3 (9) 8 (24) 1 (3) 4 (12) | 3 (43) 0 3 (43) 0 0 | 1 (13) 1 (13) 0 0 0 |
Características clínicas y complicaciones diabéticas de los sujetos con la mutación m.3243A>G
- Heteroplasmia
En 39 sujetos evaluados, la heteroplasmia media fue del 15%. Los pacientes con DM presentaron niveles significativamente más altos que aquellos con tolerancia normal a la glucosa (20% vs. 6%; p=0,014).
La heteroplasmia también fue mayor en sujetos con DM e hipoacusia en comparación con aquellos con una o ninguna de estas manifestaciones (p=0,012). No se observaron correlaciones con otras variables clínicas ni bioquímicas.
A) Asociación entre los niveles de heteroplasmia y la tolerancia a la glucosa. B) Niveles de heteroplasmía y la pérdida auditiva neurosensorial en 39 sujetos con la mutación m.3243A>G.
- Respuesta a OGTT
En 40 sujetos, la OGTT evidenció mayor glucemia (AUC) en el grupo con DM y menor secreción de insulina (AUC de péptido C) en comparación con IGT/IFG y sujetos normales.
Asimismo, la sensibilidad a la insulina (OGIS) fue significativamente menor en DM. En conjunto, estos hallazgos indican una reducción tanto de la secreción como de la sensibilidad a la insulina.
Perfiles de prueba de tolerancia a la glucosa que demuestran el promedio de glucosa (A.) y (B.) Respuesta secretora del péptido C a la glucosa oral en sujetos con la mutación m.3243A>G con diabetes (n = 26), IGT/IFG (n = 7) y NGT (n = 7)ç
- Tratamiento
Tras el diagnóstico genético, se observaron cambios relevantes en el tratamiento.
En pacientes en tratamiento con metformina, el 63% presentó lactato elevado, con mejoría tras su suspensión.
Entre quienes recibían sulfonilureas (SU), una proporción progresó a insulinoterapia. Solo un paciente logró pasar de insulina a SU, asociado a menor duración de la enfermedad y mayor reserva de insulina.
La insulinoterapia aumentó de 16 a 22 pacientes durante el seguimiento. Los pacientes que requirieron insulina presentaban menor edad al diagnóstico, mayor duración de la diabetes, menor secreción de insulina y menor sensibilidad periférica.
El uso de iSGLT2 y agonistas GLP-1 fue limitado a casos individuales, con respuestas variables.
Discusión
Fisiopatología de la diabetes mitocondrial
La diabetes mitocondrial resulta de mecanismos combinados que incluyen defecto en la secreción de insulina, resistencia a la insulina y glucotoxicidad. En este estudio se confirma una reducción de la secreción de insulina en sujetos con DM, vinculada a la alteración de la función mitocondrial y la disminución de la producción de ATP en la célula β.
Asimismo, se evidencia una reducción de la sensibilidad a la insulina (OGIS), comparable a otras formas de diabetes, lo que refuerza el rol de la resistencia periférica. Estos hallazgos apoyan un modelo progresivo de disfunción β asociado a deterioro metabólico.
Complicaciones de la diabetes
La cohorte mostró menor frecuencia de retinopatía respecto a DM1, pero mayor incidencia de microalbuminuria, probablemente relacionada con enfermedad renal mitocondrial concomitante.
La incidencia de otras complicaciones fue similar a DM1, lo que subraya la importancia de un adecuado control glucémico y respalda la consideración de insulinoterapia temprana.
Heteroplasmia y fenotipo clínico
La heterogeneidad clínica se relaciona con la variabilidad de heteroplasmia entre tejidos. En este estudio, los niveles fueron mayores en sujetos con DM, aunque no se correlacionaron con otras manifestaciones.
La falta de asociación consistente podría explicarse porque la heteroplasmia en sangre no refleja necesariamente la carga tisular, especialmente a nivel pancreático. Estos hallazgos refuerzan que MIDD y otros fenotipos mitocondriales representan un espectro continuo.
Implicancias terapéuticas
El diagnóstico genético impacta en el manejo. La metformina suele evitarse por el riesgo de acidosis láctica, mientras que las sulfonilureas muestran eficacia inicial pero con progresión frecuente a insulina.
En esta cohorte, el 65% requirió insulinoterapia, asociada a mayor duración de la enfermedad y menor reserva funcional. La transición desde insulina a sulfonilureas fue excepcional.
El uso de iDPP-4, iSGLT2 y agonistas GLP-1 fue limitado, con respuestas variables y sin evitar la progresión a insulina. Si bien estos agentes pueden aportar beneficios cardiovasculares y renales, presentan limitaciones en este contexto.
Los datos respaldan el inicio temprano de insulina y la necesidad de individualizar el tratamiento según el fenotipo
Conclusiones
El diagnóstico genético en la diabetes mitocondrial tiene implicancias clave para el manejo clínico, la prevención de complicaciones y el asesoramiento familiar.
La enfermedad se caracteriza por la combinación de disfunción de la célula β y resistencia a la insulina, con alta tasa de progresión a insulinoterapia (65%). En este contexto, el inicio temprano de insulina puede ser necesario para optimizar el control glucémico y reducir el riesgo de complicaciones.
Estos hallazgos refuerzan el valor de las pruebas genéticas en formas monogénicas de diabetes como herramienta central para una medicina de precisión.
Diabetes mitocondrial: heteroplasmia y tratamiento
Fuente
Ng N, Sanchez-Lechuga B, McCarrick CJ, et al. Mitochondrial heteroplasmy-phenotype correlation and response to glucose lowering therapy in subjects with m.3243A>G mutations. Diabetes Metab 2025 Sep;51(5):101678.
