La detección mediante autoanticuerpos suele limitarse a familiares, pero la mayoría de los casos de diabetes tipo 1 no presenta antecedentes. Este artículo plantea expandir el cribado para identificar la enfermedad en etapas presintomáticas y optimizar la detección de riesgo
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Si bien los familiares de personas con diabetes tipo 1 presentan un aumento de aproximadamente 15 veces en el riesgo de enfermedad, entre el 85% y el 95% de los diagnósticos ocurren en individuos sin antecedentes familiares. La detección de múltiples autoanticuerpos y el posterior monitoreo y educación antes del diagnóstico clínico reducen la incidencia de cetoacidosis diabética al debut y mejoran los resultados iniciales.
Además, el reconocimiento temprano del riesgo facilita la participación en ensayos clínicos orientados a retrasar o prevenir la enfermedad clínica y permite considerar el tratamiento con teplizumab en personas con múltiples autoanticuerpos y disglucemia.
En este contexto, el artículo sostiene que la detección del riesgo, actualmente recomendada principalmente en familiares, debería ampliarse a la población general.
Aunque el riesgo es mayor en familiares, solo entre el 5% y el 15% de quienes desarrollan diabetes tipo 1 tienen antecedentes familiares
Introducción
La diabetes tipo 1 (DM1) afecta aproximadamente a 1 de cada 300 niños en Estados Unidos y su evolución natural ha permitido definir etapas presintomáticas claramente identificables.
La presencia de ≥2 autoanticuerpos (IAA, GAD, IA-2, ZnT8) con normoglucemia define el estadio 1, con un riesgo de progresión a 5 años del 44% y un riesgo acumulado cercano al 100%. La combinación de ≥2 autoanticuerpos y disglucemia define el estadio 2, con un riesgo de progresión a 5 años del 75%. Una vez presentes múltiples autoanticuerpos, el riesgo de progresión es comparable en familiares y en población general.
La identificación en estadios 1 y 2 permite reducir significativamente la incidencia de cetoacidosis diabética al debut, facilitar la educación anticipada y planificar el tratamiento. Además, posibilita la inclusión en estudios de prevención y el acceso a intervenciones modificadoras de la enfermedad. Hasta el momento, teplizumab es el único fármaco que ha demostrado retrasar la progresión a estadio 3 y está aprobado para personas en estadio 2.
En este contexto, el desafío actual no radica en la caracterización del riesgo, sino en definir a quién y cómo realizar el cribado.
Estudios de detección
Familiares con diabetes tipo 1
- Estudio Familiar BOX (Oxford)
El estudio BOX evaluó a 1430 hermanos y 2419 padres de niños con DM1 para analizar el riesgo familiar según la edad de inicio del probando. Durante el seguimiento, el 3,7% de los hermanos y el 4,4% de los padres desarrollaron DM1. El inicio temprano en el probando (<5 años) se identificó como un fuerte modificador de riesgo: los hermanos alcanzaron una incidencia acumulada del 11,7% a los 20 años cuando el probando fue diagnosticado antes de los 5 años, frente a 3,6% y 2,3% cuando el diagnóstico ocurrió a mayor edad. Además, el 7% de los familiares presentó positividad para autoanticuerpos, y la aparición temprana en el probando se asoció con mayor desarrollo de ≥2 autoanticuerpos. Los autores concluyen que la edad temprana al debut es un potente marcador de riesgo familiar tanto para autoinmunidad como para enfermedad clínica.
- TrialNet – Pathway to Prevention
TrialNet ha evaluado a más de 180.000 familiares y reclutado a más de 15.000 personas en riesgo para estudios de monitorización e intervención. La tasa de positividad de autoanticuerpos fue del 5,5%.
Su principal aporte fue contribuir de manera decisiva a la definición de los estadios de la diabetes tipo 1 basados en la presencia de autoanticuerpos y la tolerancia a la glucosa, además de identificar sistemáticamente individuos en estadios 1, 2 y 3 para ensayos de prevención.
Además, la identificación temprana de la diabetes tipo 1 preclínica brinda a los pacientes la oportunidad de adaptarse al diagnóstico inminente, informarse sobre la enfermedad y su manejo
- INNODIA
Este consorcio europeo reclutó 1500 personas con diagnóstico reciente para caracterizar la heterogeneidad de la enfermedad y, en paralelo, evaluó a 4500 familiares no afectados para seguimiento de autoanticuerpos. La tasa de positividad en familiares fue del 6%. El aporte central es integrar predicción, estadificación y seguimiento longitudinal en familiares, consolidando un modelo europeo de monitoreo estructurado.
- Type1Screen (Australia)
Programa nacional prospectivo que evaluó a 1243 familiares mediante muestra capilar o venosa. La tasa de positividad fue del 5,9%. Durante 2 años, 12 participantes progresaron a estadio 3 y ninguno presentó cetoacidosis diabética (CAD). El estudio demostró que el cribado domiciliario es factible y permite diagnóstico oportuno sin CAD, facilitando además el acceso a ensayos clínicos.
Población general
- GPPAD (Global Platform for the Prevention of Autoimmune Diabetes)
Evaluó a 50.669 recién nacidos en cinco países europeos mediante puntuación genética basada en SNP. El 1,1% fue identificado con alto riesgo (>10%) y derivado a seguimiento y a un ensayo de prevención primaria con insulina oral. El aporte clave fue implementar cribado genético neonatal a gran escala para identificar riesgo antes de la aparición de autoanticuerpos.
- DIPP (Finlandia)
Analizó la progresión en 343 niños con al menos un autoanticuerpo; 45 desarrollaron DM1. Entre quienes progresaron a diabetes tipo 1, el 62,2% tenía antecedentes familiares, predominantemente de segundo grado. Demostró que los antecedentes familiares, incluso de segundo grado, se asocian con mayor riesgo de autoinmunidad y progresión, y que un mayor número de autoanticuerpos incrementa dicha probabilidad.
- BABYSCREEN
Estudio finlandés que analizó 9779 recién nacidos mediante genotipificación HLA. El 6% presentó predisposición hereditaria a DM1 y fue seguido hasta los 3 años para detección de autoanticuerpos. Aporta datos sobre factibilidad de cribado genético neonatal y seguimiento temprano; los resultados completos están en análisis.
- CASCADE
Programa iniciado en 2020 en Washington que utiliza muestras sobrantes de cribado neonatal para detectar marcadores de riesgo de diabetes tipo 1 y enfermedad celíaca. Su contribución radica en integrar detección poblacional mediante infraestructura ya existente.
La detección de autoanticuerpos contra la diabetes tipo 1 permite identificar la enfermedad en estadios presintomáticos y debería ampliarse más allá del cribado familiar
- PLEDGE
Combina puntuación genética basada en SNP con determinación de autoanticuerpos entre los 2–5 años o 9–16 años. A finales de 2024, más de 70 niños con autoanticuerpos fueron identificados; cinco progresaron a estadio 3 sin CAD al diagnóstico. Demuestra que la detección poblacional permite diagnóstico temprano con menor severidad clínica.
- Fr1dolin
Cribado en 90.632 niños de 2–5 años en atención primaria en Alemania. El 0,31% presentó diabetes tipo 1 presintomática. El seguimiento confirmó la progresión natural hacia estadios 2 y 3. Apoya la viabilidad del cribado poblacional en consultas pediátricas rutinarias.
- Fr1da
Evaluó a 169.446 niños en Alemania. Los niños con diagnóstico presintomático tuvieron menor HbA1c, menor glucemia, mayor péptido C y solo 2,5% presentó CAD al debut. Demostró que la identificación temprana seguida de educación y seguimiento mejora la presentación clínica, independientemente de antecedentes familiares.
- T1Detect
Programa con kits domiciliarios de sangre seca para detección de autoanticuerpos en familiares y población general. Entre 800 participantes iniciales, 4% presentó ≥2 autoanticuerpos. Muestra que el cribado domiciliario es viable y escalable, con tasas de detección comparables a programas clínicos.
Estudios de prevención
Prevención primaria
- Vitamina D y omega-3
Observaciones epidemiológicas asociaron el consumo de aceite de hígado de bacalao (embarazo/primer año de vida) con menor riesgo de DM1, aunque sin identificar el componente responsable (vitamina D vs. EPA/DHA). Los ensayos piloto demostraron factibilidad y seguridad de suplementación con vitamina D3 hasta 2000 UI/día en lactantes con riesgo genético, pero sin demostrar eficacia preventiva. La suplementación con DHA fue segura y aumentó niveles eritrocitarios, pero no mostró reducción consistente de citocinas inflamatorias.
- Insulina oral (inducción de tolerancia)
Basada en modelos NOD, se evaluó en Pre-POInT y GPPAD-POInT en niños genéticamente en riesgo. Pre-POInT mostró que dosis altas (67,5 mg/día) inducen respuesta inmunitaria sin hipoglucemia, estableciendo seguridad y señal biológica. GPPAD-POInT evalúa actualmente si la administración desde los 4–7 meses puede prevenir el desarrollo de múltiples autoanticuerpos.
- Insulina intranasal
El ensayo PINIT demostró que la vía intranasal es segura y bien tolerada, pero sin diferencias en respuesta inmunitaria frente a placebo.
- Modificación de exposición alimentaria
Fórmula sin insulina bovina (FINDIA): reducción de autoanticuerpos a los 3 años en niños con riesgo HLA.
. Retraso del gluten (BABYDIET): no redujo autoanticuerpos ni DM1 al retrasarlo hasta los 12 meses.
. Mensaje: resultados inconsistentes; no se confirma beneficio clínico sostenido.
- Microbiota – Bifidobacterium infantis (GPPAD-SINT1A)
Ensayo en curso (n=1149) que evalúa si la administración precoz del probiótico reduce autoanticuerpos persistentes. Los novedoso: intervención dirigida al eje microbioma-inmunidad en lactantes de alto riesgo.
Prevención secundaria
- Nicotinamida
Los ensayos DENIS y ENDIT, pese a evidencia previa en modelos animales, no demostraron reducción en la progresión a DM1.
- Insulina parenteral
DPT-1 y estudios europeos posteriores no mostraron beneficio en retrasar o prevenir DM1 clínica en individuos de alto riesgo.
- Insulina oral (estadios presintomáticos)
DPT-1 y TrialNet no demostraron beneficio global. Un subgrupo con títulos elevados de IAA sugirió posible efecto, pero no confirmado. Fr1da evalúa actualmente respuesta inmunitaria y progresión; resultados pendientes.
- Insulina intranasal
INIT-I mostró señales inmunológicas de tolerancia y posible enlentecimiento de progresión. DIPP e INIT-II no demostraron beneficio clínico en progresión a DM1.
- Teplizumab (anti-CD3)
Primer fármaco con demostración clara de retraso en la progresión a DM1 clínica en individuos con ≥2 autoanticuerpos y disglucemia. TrialNet mostró duplicación del tiempo mediano hasta diagnóstico (≈48 vs. 24 meses; seguimiento posterior ≈60 vs. 27 meses). En 2022, la FDA aprobó teplizumab (Tzield®) para retrasar la aparición de DM1 clínica.
- Incretinas (liraglutida)
Hipótesis basada en reducción de estrés β-celular. Ensayo INVESTDIA en estadios 1–3 tempranos finalizado, resultados aún no publicados.
- Hidroxicloroquina
Ensayo TrialNet en estadio 1 fue interrumpido por inutilidad; no retrasó progresión.
- Abatacept
No retrasó significativamente progresión en estadio 1, pero mostró efectos inmunológicos y preservación de péptido C, sugiriendo posible modificación biológica de la enfermedad.
- GAD-alum (inmunoterapia antigénica)
Ensayos subcutáneos no demostraron beneficio global. La administración intralinfática + vitamina D mostró en análisis exploratorios preservación de función β en subgrupo HLA DR3-DQ2 y mejores métricas de MCG. Lo novedoso: enfoque de inmunoterapia personalizada según genotipo.
- Sangre de cordón umbilical
Estudio CORD evalúa viabilidad y seguridad de reinfusión autóloga en niños con ≥2 autoanticuerpos. Resultados pendientes.
El cribado poblacional de diabetes tipo 1 podría integrarse a la atención pediátrica de rutina, permitiendo identificar la enfermedad en etapas presintomáticas
Discusión
Históricamente, la detección de riesgo de DM1 se ha centrado en familiares de primer grado, dado su riesgo 15 veces mayor. Sin embargo, la tasa de positividad de autoanticuerpos en este grupo es baja (≈5–6%) y solo una minoría presenta múltiples autoanticuerpos, condición que confiere un riesgo cercano al 100% de progresión a DM1 clínica, independientemente de los antecedentes familiares.
Diversos estudios han demostrado que el cribado -tanto en familiares como en población general- es factible y clínicamente útil. La identificación en estadios 1 y 2 reduce de manera significativa la incidencia y gravedad de la CAD al debut, así como sus secuelas metabólicas y neurocognitivas, y mejora el control glucémico posterior. Además, permite educación anticipada, planificación terapéutica e inclusión en ensayos de prevención.
En los últimos años, organismos internacionales han comenzado a reconocer la relevancia del cribado poblacional. La aprobación de teplizumab para personas en estadio 2 refuerza el valor clínico de detectar la enfermedad en fases presintomáticas.
Los estudios poblacionales (como Fr1da, ASK, GPPAD y otros) demostraron que el cribado en población general es viable, puede implementarse incluso con estrategias domiciliarias, y es costo-efectivo. Dado que entre el 85% y el 95% de los casos nuevos ocurren en personas sin antecedentes familiares, una estrategia limitada a familiares deja sin identificar a la mayoría de quienes progresarán a DM1 clínica.
El aporte novedoso del artículo es sostener que, con la evidencia actual y la disponibilidad de una intervención modificadora de la enfermedad, el cribado poblacional ya no debe considerarse solo una estrategia de investigación, sino una política de salud a incorporar progresivamente a la práctica clínica.
La detección en fases presintomáticas (estadios 1 y 2) posibilita prevenir la presentación en estadio 3 con cetoacidosis y atenuar sus consecuencias metabólicas
Conclusión
La evidencia acumulada respalda que el cribado de DM1 en estadios presintomáticos debe ampliarse a la población general. La mayoría de los nuevos diagnósticos ocurre en personas sin antecedentes familiares, por lo que el enfoque exclusivo en familiares es insuficiente.
La detección temprana reduce la CAD al debut, mejora los resultados clínicos iniciales, facilita la participación en ensayos preventivos y permite indicar teplizumab en estadio 2. Dado que el cribado poblacional ha demostrado ser factible y costo-efectivo, los autores proponen que evolucione hacia un nuevo estándar de atención, particularmente en el ámbito pediátrico.
El cribado poblacional ya no debe considerarse solo una estrategia de investigación, sino una política de salud a incorporar progresivamente a la práctica clínica
Diabetes tipo 1 y detección de riesgo
Fuente
Farkas HS, Leschek EW. Type 1 diabetes prevention: screening efforts and prevention studies in at-risk relatives and the general population. Med Res Arch. 2025 Oct 31;13(10):6880.
