Investigación que confirma que la hiperinsulinemia y la intolerancia a la glucosa se asocian causalmente con la infertilidad; su prevención podría reducir los problemas de fertilidad en la diabetes
Lugones Editorial©
La intolerancia a la glucosa y otros factores de riesgo cardiovascular se relacionan con los problemas de fertilidad en mujeres y hombres con diabetes. Sin embargo, estas asociaciones podrían explicarse por confusión residual, ya que otras exposiciones relacionadas con estos factores de riesgo pueden estar causando problemas de fertilidad.
La aleatorización mendeliana (Mendelian Randomization, MR), un método basado en variables instrumentales genéticas, se puede utilizar para obtener posibles efectos causales que no se vean afectados por esta fuente de confusión.
Utilizando esta metodología, los autores describieron previamente que el peso corporal alto y bajo aumenta el riesgo de infertilidad en ambos sexos, mientras que la asociación previamente reportada entre el tabaquismo y la infertilidad podría no ser causal.
La evidencia observacional sugiere una etiología compartida entre la intolerancia a la glucosa, el riesgo cardiovascular y los problemas de fertilidad
No obstante, aún queda por dilucidar el papel de otros factores de riesgo cardiometabólicos en la infertilidad según la MR.
Por ende, el objetivo de este estudio fue investigar si los biomarcadores de intolerancia a la glucosa (glucosa en ayunas, hemoglobina glucosilada e insulina en ayunas) y los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (cLDL, cHDL, triglicéridos, presión arterial sistólica [PAS] y presión arterial diastólica [PAD]) influyen en el riesgo de infertilidad mediante un enfoque basado en la MR.
Los instrumentos genéticos sugieren que una insulina en ayunas más alta puede aumentar la infertilidad en las mujeres
Muestra
- Este estudio utilizó datos de GWAS públicos para realizar un análisis de MR de dos muestras, evaluando la relación causal entre biomarcadores de tolerancia a la glucosa y factores de riesgo cardiovascular con la infertilidad en mujeres.
- Se emplearon datos de la base de datos FinnGen y del UK Biobank para los factores de riesgo cardiometabólicos, y estudios de GWAS específicos por sexo sobre infertilidad.
- La población de estudio incluyó a 68.882 mujeres (edad promedio 30 años) y 47.474 de sus parejas masculinas (edad promedio 33 años), quienes proporcionaron información autoinformada sobre el tiempo para concebir y el uso de técnicas de reproducción asistida. El 12% de las parejas se clasificó como infértil.
- Se aplicó el método de ponderación por varianza inversa con efectos aleatorios para combinar los datos de las variantes genéticas y se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la validez de los instrumentos genéticos, incluyendo la robustez frente a la pleiotropía horizontal y la estratificación poblacional.
Resultados
El análisis de MR mostró que una mayor predisposición genética a la alteración a la glucosa, y la insulina se asoció con un aumento del riesgo de infertilidad femenina. En particular, los niveles elevados de insulina en ayunas se vincularon significativamente con un mayor riesgo de infertilidad (OR 1,60; IC 95 % 1,17–2,18; P = 0,003), indicando que la resistencia a la insulina puede ser un factor clave en la disfunción reproductiva.
Otras medidas de glucosa, incluyendo la glucosa en ayunas y la hemoglobina glicosilada, mostraron asociaciones positivas con infertilidad, pero no alcanzaron significación estadística tras la corrección por comparaciones múltiples.
Los análisis de sensibilidad, incluyendo pruebas de heterogeneidad y evaluación de pleiotropía horizontal, no detectaron sesgos importantes, confirmando la robustez de los resultados. Además, los análisis “leave-one-out” mostraron que los hallazgos eran estables y no dependían de variantes genéticas individuales.
En conjunto, estos resultados sugieren que la predisposición genética a alteraciones metabólicas asociadas a la DM2 puede contribuir al riesgo de infertilidad femenina, siendo la hiperinsulinemia un factor de riesgo particularmente relevante.
La hiperinsulinemia es un factor de riesgo particularmente relevante de infertilidad femenina
Discusión
El análisis de RM sugiere que concentraciones elevadas de insulina en ayunas aumentan el riesgo de infertilidad femenina, lo que respalda la idea de que la hiperinsulinemia, un marcador de resistencia a la insulina, es un factor causal importante.
También se observó una asociación sugestiva entre mayores niveles de glucosa en ayunas y hemoglobina glicosilada con infertilidad, aunque se necesitan estudios con mayor número de participantes para confirmarla.
Estos hallazgos concuerdan con observaciones previas en mujeres con síndrome de ovario poliquístico, quienes presentan comúnmente hiperinsulinemia y alteraciones hormonales que afectan la ovulación y la calidad folicular. La hiperinsulinemia puede inducir displasia folicular y alterar la síntesis de hormonas sexuales, disminuyendo progesterona, disponibilidad de FSH y aumentando los andrógenos, contribuyendo así a la infertilidad.
Concentraciones elevadas de insulina en ayunas aumentan el riesgo de infertilidad femenina
Conclusiones
Los instrumentos genéticos utilizados en este estudio indican que la hiperinsulinemia y posiblemente la intolerancia a la glucosa desempeñan un papel relevante en la infertilidad femenina.
Estos hallazgos apuntan a que la prevención o el control de la hiperinsulinemia y la alteración de la glucosa en mujeres en edad fértil (mediante dieta, ejercicio, control de peso, patrones de sueño adecuados o medicación cuando sea necesario) podría ser una estrategia para reducir los problemas de fertilidad.
Investigaciones futuras con muestras mayores y herramientas genéticas específicas por sexo serán fundamentales para confirmar y profundizar en estas relaciones.
La prevención o el control de la hiperinsulinemia y de la alteración de la glucosa en mujeres en edad fértil podría ser una estrategia para reducir los problemas de fertilidad
Diabetes e infertilidad femenina
Fuente
Hernáez A, Lee Y, Page CM, et al. Impaired glucose tolerance and cardiovascular risk factors in relation to infertility: a Mendelian randomization analysis in the Norwegian Mother, Father, and Child Cohort Study. Human Reproduction 2024;39(2).
