En un reciente artículo de The Lancet, teplizumab se postula como la principal estrategia inmunomoduladora con evidencia clínica capaz de modificar el curso de diabetes tipo 1, abriendo el camino hacia el futuro de las terapias dirigidas a retrasar la progresión a diabetes clínica
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El teplizumab está aprobado por la FDA para retrasar el inicio clínico de la diabetes tipo 1 (DM1) en personas de 8 años o más con DM1 en estadio 2. Asimismo, el ensayo PETITE-T1D demostró que el teplizumab fue seguro y bien tolerado en niños menores de 8 años con DM1 en estadio 2, lo que lo proyecta como el futuro del abordaje terapéutico al retrasar la progresión a diabetes clínica.
El teplizumab es el primer tratamiento de inmunoterapia para retrasar la aparición de la diabetes clínica tipo 1
Tratamiento de la autoinmunidad en la diabetes tipo 1
Teplizumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD3 humanizado, administrado como un único curso de 14 días de infusiones intravenosas diarias. Actualmente, está aprobado en Israel, Arabia Saudita, el Reino Unido y los Estados Unidos para retrasar la aparición de la DM1clínica en personas de 8 años o más con DM1 en estadio 2. Además, se encuentra disponible para uso compasivo en varios países europeos, incluidos Francia, Alemania, Italia, España y el Reino Unido, para la misma indicación.
Mecanismo de acción e impacto inmunológico
Teplizumab se dirige a CD3, un componente clave del complejo del receptor de células T, fundamental para la activación de linfocitos CD4+ y CD8+, que participan activamente en la destrucción autoinmunitaria de las células β pancreáticas.
El tratamiento induce una linfopenia transitoria, que comienza durante el curso de infusión, se revierte parcialmente durante el tratamiento y, por lo general, se normaliza en un plazo aproximado de 6 semanas.
En los individuos que responden al tratamiento, se observa un aumento en la frecuencia de células T CD8+ agotadas (PD-1+KLRG1+CD57−), así como de células T CD8+ y CD4+ anérgicas.
Asimismo, el teplizumab reduce la expresión del receptor de IL-7 en las células T CD8+, inhibiendo su crecimiento y expansión. A pesar de su corta duración de administración, estos efectos inmunomoduladores prolongados sugieren que el teplizumab podría favorecer el desarrollo de una tolerancia operativa frente a los autoantígenos implicados en la diabetes tipo 1.
Los efectos inmunomoduladores prolongados sugieren que el teplizumab podría favorecer el desarrollo de una tolerancia operativa frente a los autoantígenos implicados en la diabetes tipo 1
Evidencia clínica de retraso de la diabetes tipo 1
Teplizumab ha demostrado retrasar la progresión a diabetes clínica tipo 1 en una mediana de 24 meses.
En un estudio publicado en 2019, las tasas anualizadas de progresión a DM clínica fueron del 15% en el grupo tratado con teplizumab, frente al 36% en el grupo placebo, lo que se tradujo en un retraso aproximado de 2 años.
El seguimiento posterior al final del ensayo mostró que este retraso se extendió hasta una mediana de 32 meses, reforzando la durabilidad del efecto.
Perfil de seguridad
Los efectos adversos asociados al tratamiento con teplizumab incluyen linfopenia transitoria, erupción cutánea, cefalea, síntomas gastrointestinales, elevaciones transitorias de las transaminasas hepáticas, náuseas y síndrome leve de liberación de citoquinas.
Una revisión sistemática de seguridad que incluyó cinco estudios con 561 participantes identificó un mayor riesgo de eventos adversos en los sistemas gastrointestinal (odds ratio [OR] 1,6), dermatológico (OR 6,3) y hematológico (OR 19,0).
El teplizumab ha mostrado resultados prometedores en la preservación de la función residual de las células β
Teplizumab para preservar la función de las células β tras el inicio de la diabetes clínica tipo 1
Aunque aún no está aprobado para la DM1 en estadio 3, el teplizumab ha mostrado resultados prometedores en la preservación de la función residual de las células β.
En el ensayo PROTECT (2023), niños de 8 a 17 años recibieron dos cursos de infusión de 12 días, separados por un intervalo de 12 meses. Tras 78 semanas de seguimiento, los pacientes tratados con teplizumab presentaron concentraciones de péptido C estimulado significativamente mayores en respuesta a una comida mixta estándar en comparación con el grupo placebo.
Evidencia previa y subgrupos con mayor beneficio
El ensayo Protégé, que incluyó tanto niños como adultos, no alcanzó su criterio principal compuesto a un año; sin embargo, el tratamiento con teplizumab redujo la pérdida de la respuesta de péptido C a los 2 años, un criterio secundario preespecificado.
Análisis post-hoc identificaron subgrupos que obtuvieron mayor beneficio, caracterizados por mayores niveles basales de péptido C, menor requerimiento de insulina, valores más bajos de HbA1c, menor edad y menor tiempo desde el diagnóstico, lo que sugiere una mayor eficacia del tratamiento temprano, particularmente en poblaciones pediátricas.
El ensayo PETITE-T1D demostró que el teplizumab fue seguro y bien tolerado en niños menores de 8 años con DM1 en estadio 2
Otras estrategias terapéuticas emergentes en diabetes tipo 1
Además del tratamiento dirigido a la autoinmunidad, el artículo de The Lancet revisa otras líneas terapéuticas en desarrollo que buscan mejorar el manejo integral de la DM1, aunque ninguna ha demostrado hasta el momento una modificación tan clara del curso de la enfermedad como el teplizumab.
- Otras inmunoterapias
Se analizan distintas estrategias inmunomoduladoras orientadas a interferir en la respuesta autoinmune, con resultados variables y, en general, limitados. Muchas de estas aproximaciones no lograron beneficios clínicos sostenidos o se asociaron a problemas de seguridad, lo que resalta la relevancia del teplizumab como la primera inmunoterapia con impacto clínico demostrable.
- Preservación de la función de la célula β
El artículo destaca los esfuerzos por preservar la secreción endógena de insulina mediante intervenciones tempranas, especialmente alrededor del momento del diagnóstico. Estas estrategias buscan prolongar la función residual de las células β, aunque su efectividad depende en gran medida del estadio de la enfermedad y del momento de inicio del tratamiento.
- Reemplazo de células β
Se revisan los avances en trasplante de islotes pancreáticos y en el desarrollo de células β derivadas de células madre, así como tecnologías de encapsulación celular. Si bien estos enfoques son prometedores, siguen enfrentando desafíos relevantes, como la necesidad de inmunosupresión, la durabilidad del efecto y la disponibilidad a gran escala.
- Tecnología y tratamiento metabólico
Finalmente, se abordan los progresos en insulinas y sistemas automatizados de administración de insulina, que han mejorado de manera significativa el control glucémico y la calidad de vida. No obstante, estas estrategias actúan sobre las consecuencias metabólicas de la enfermedad y no modifican el proceso autoinmunitario subyacente.
Conclusiones
La evidencia revisada en The Lancet posiciona al teplizumab como la primera estrategia inmunomoduladora con impacto clínico demostrado capaz de modificar la historia natural de DM1, al retrasar de manera significativa la progresión hacia la diabetes clínica cuando se administra en etapas tempranas de la enfermedad.
A diferencia de otras aproximaciones terapéuticas -inmunológicas, celulares o tecnológicas- que continúan en desarrollo o actúan principalmente sobre el control metabólico, el teplizumab introduce un cambio de paradigma al intervenir directamente sobre el proceso autoinmunitario subyacente.
En este contexto, su perfil de seguridad, la duración limitada del tratamiento y la consistencia de los resultados en poblaciones pediátricas refuerzan su proyección como un pilar del futuro abordaje preventivo y modificador de la enfermedad en la DM1.
El teplizumab se posiciona como la primera estrategia inmunomoduladora con impacto clínico demostrado capaz de modificar la historia natural de la diabetes tipo 1
Teplizumab: el futuro de la diabetes tipo 1
Fuente
Ziegler AN, Cengiz E, Kay T. The future of type 1 diabetes therapy. The Lancet 2025;406.
