Análisis post hoc de los ensayos SURPASS que evalúa la seguridad y eficacia de tirzepatida en adultos mayores con diabetes tipo 2 y sin obesidad, en comparación con la población global del programa
Lugones Editorial©
Los adultos mayores con diabetes tipo 2 representan un grupo creciente en la práctica clínica, con características metabólicas y de seguridad terapéutica particulares. En este contexto, tirzepatida, un agonista dual del receptor GIP/GLP-1, demostró reducciones clínicamente significativas de la HbA1c y el peso corporal en el programa de ensayos fase 3 SURPASS-1 a -5.
El presente análisis post hoc evaluó la seguridad y eficacia de tirzepatida en participantes ≥65 años con IMC <30 kg/m² (sin obesidad), comparando sus resultados con los de la población global agrupada de los estudios SURPASS.
Los adultos mayores mostraron reducciones clínicamente significativas de la HbA1c y el descenso de peso dependientes de la dosis (5, 10 y 15 mg), consistentes con los observados en la población general. En conjunto, los hallazgos sugieren que tirzepatida constituye una opción terapéutica eficaz en adultos mayores con diabetes tipo 2 sin obesidad.
Tirzepatida es eficaz en adultos mayores con diabetes tipo 2 sin obesidad: mejora la HbA1c y produce una pérdida de peso clínicamente significativa
Introducción
Tirzepatida es un agonista dual del receptor GIP/GLP-1 de administración semanal aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y la obesidad. Sin embargo, en adultos mayores, particularmente aquellos con menor índice de masa corporal (IMC), es necesario comprender mejor los efectos de la pérdida de peso, el riesgo hipoglucémico y otras consideraciones de seguridad, dado que este grupo puede requerir un enfoque terapéutico más conservador.
En este contexto, el presente análisis post hoc del programa de ensayos clínicos fase 3 SURPASS 1–5 evaluó la seguridad y eficacia de tirzepatida en una población agrupada de participantes ≥65 años sin obesidad (IMC <30 kg/m²), en comparación con la población total incluida en los estudios.
Métodos
- Este análisis post hoc incluyó datos de los cinco ensayos clínicos fase 3 del programa SURPASS-1 a -5, estudios multicéntricos, aleatorizados y de grupos paralelos que compararon tirzepatida 5, 10 y 15 mg una vez por semana frente a placebo o comparador activo en 6263 adultos con diabetes tipo 2.
- Los criterios de valoración de eficacia se evaluaron a las 40 semanas (SURPASS-1, -2 y -5) y a las 52 semanas (SURPASS-3 y -4). Los ensayos se realizaron conforme a estándares internacionales de buenas prácticas clínicas y con aprobación ética correspondiente.
- Los participantes incluidos tenían ≥18 años, DM2 insuficientemente controlada bajo tratamiento antihiperglucemiante (hasta tres agentes orales o insulina basal) y una HbA1c basal entre 7,0% y 10,5% según el estudio. El IMC basal requerido fue ≥23 kg/m² (SURPASS-1 y -5) o ≥25 kg/m² (SURPASS-2, -3 y -4).
Aunque el estudio no fue en obesidad, sugiere que la tirzepatida puede ayudar a optimizar composición corporal y riesgo cardiometabólico en adultos mayores con diabetes tipo 2
- El presente análisis incluyó el subgrupo de adultos ≥65 años sin obesidad (IMC <30 kg/m² al inicio) tratados con tirzepatida (5, 10 o 15 mg), comparados con la cohorte global agrupada de SURPASS-1 a -5.
- Los criterios de eficacia se evaluaron en un punto temporal común a los cinco estudios (40 semanas; 42 semanas en SURPASS-4).
- Los criterios de seguridad incluyeron: eventos adversos (EA), tasas de interrupción del tratamiento, incidencia de hipoglucemia, cambios en presión arterial y frecuencia cardíaca.
- La hipoglucemia grave se definió como un episodio que requirió asistencia de terceros.
- Se utilizó el modelo HOMA2 (con péptido C en ayunas) para estimar resistencia a la insulina y función β al inicio.
Resultados
- De los 4189 participantes que recibieron al menos una dosis de tirzepatida en SURPASS-1 a -5, 540 tenían ≥65 años y un IMC entre 23 y <30 kg/m², constituyendo el subgrupo de adultos mayores sin obesidad analizado.
- Las características basales fueron comparables entre el subgrupo y la población general en términos de HbA1c (~8,2–8,3%), función β residual, resistencia a la insulina, presión arterial y frecuencia de pulso. No obstante, los adultos mayores sin obesidad presentaron mayor duración de la DM (13 vs. 9 años), menor TFGe (77,7 vs. 91 ml/min/1,73 m²), menor peso corporal (74 vs. 93 kg) y menor circunferencia de cintura (98 vs. 109 cm).
- Control glucémico (HbA1c)
. A las 40/42 semanas, el subgrupo ≥65 años sin obesidad mostró reducciones medias de HbA1c de: −1,97% con 5 mg; −2,10% con 10 mg; −2,08% con 15 mg.
. En la población general, las reducciones fueron: −2,08% con 5 mg; −2,32% con 10 mg; −2,45% con 15 mg.
Los valores finales de HbA1c en el subgrupo oscilaron entre 6,15% y 6,28%, resultados consistentes con la cohorte global. Mientras que en la población general se observó un incremento de la función β dependiente de la dosis (HOMA-B), este patrón no fue evidente en el subgrupo ≥65 años.
- Peso corporal
La pérdida de peso fue dependiente de la dosis en ambas poblaciones.
. En el subgrupo ≥65 años sin obesidad (peso basal 74,2 kg), los cambios a las 40/42 semanas fueron: −8,2% con 5 mg; −9,7% con 10 mg; −11,8% con 15 mg.
. En la población general (peso basal 92,6 kg), los descensos fueron: −7,9%; −10,4%; −12,6%.
Los resultados fueron comparables entre grupos, aunque en el subgrupo mayor se registró mayor proporción de eventos de “pérdida de peso” reportados como evento adverso (5,0% vs. 1,9%). Cuatro participantes del subgrupo (0,74%) alcanzaron un IMC ≤18,5 kg/m² durante el estudio.
A las 40/42 semanas, el subgrupo ≥65 años sin obesidad mostró reducciones medias de HbA1c de: −1,97% con 5 mg; −2,10% con 10 mg; −2,08% con 15 mg
- Seguridad y tolerabilidad
La proporción de participantes con al menos un evento adverso emergente del tratamiento fue ligeramente mayor en el subgrupo ≥65 años (72,7%) frente a la población general (69,3%). Los eventos más frecuentes fueron gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos).
La discontinuación por eventos adversos fue más frecuente en adultos mayores sin obesidad (16,8% vs. 8,5%).
Los eventos adversos graves también fueron algo más frecuentes (11,8% vs. 8,1%), mientras que la mortalidad fue similar entre grupos (1,7% vs. 1,0%).
Los episodios de pérdida de peso que motivaron suspensión fueron leves o moderados, y el peso se recuperó tras discontinuar el tratamiento.
- Hipoglucemia
El uso concomitante de sulfonilureas e insulina basal fue más frecuente en el subgrupo ≥65 años.
La incidencia global de hipoglucemia fue similar entre el subgrupo y la población general en la mayoría de los ensayos. Sin embargo, en SURPASS-5 (insulina basal) se observó mayor proporción de hipoglucemia (≤70 mg/dl o grave) en el subgrupo sin obesidad (75,4%) frente a la población general (61,1%).
- Marcadores cardiometabólicos
Se observaron mejoras en colesterol HDL y triglicéridos en ambos grupos.
La presión arterial sistólica se redujo en el subgrupo ≥65 años: −6,2 mmHg con 5 mg;−8,3 mmHg con 10 mg; −7,3 mmHg con 15 mg. Con tendencia similar en la presión diastólica.
Discusión
La población adulta mayor con DM2 constituye un grupo heterogéneo, con mayor duración de enfermedad, comorbilidades, polifarmacia y mayor riesgo de hipoglucemia. Además, presenta pérdida acelerada de la masa muscular y mayor prevalencia de hipertensión, enfermedad renal crónica y complicaciones macrovasculares.
En este contexto, evaluar la seguridad y eficacia de la tirzepatida en adultos ≥65 años sin obesidad resulta clínicamente relevante, especialmente ante el crecimiento proyectado de esta población.
En este análisis post hoc, el subgrupo ≥65 años sin obesidad presentó niveles basales de HbA1c y función β similares a la población general, pese a mayor duración de DM. No se observaron diferencias clínicamente significativas entre dosis (5, 10 y 15 mg) en la reducción de HbA1c dentro del subgrupo, a diferencia de la relación dosis-respuesta vista en otras poblaciones.
Se sugiere que en adultos mayores sin obesidad puede lograrse una reducción de la HbA1c cercana al 2% independientemente de la dosis, mientras que el descenso ponderal puede modularse según la dosis elegida
La ausencia de un incremento proporcional a la dosis en la función β pancreática podría contribuir a la falta de un gradiente dosis-respuesta en HbA1c. La base fisiológica de este hallazgo no está clara y requiere mayor investigación.
La reducción de peso fue dependiente de la dosis y consistente con la observada en la población general. Esto sugiere que en adultos mayores sin obesidad puede lograrse una reducción de HbA1c cercana al 2% independientemente de la dosis, mientras que el descenso ponderal puede modularse según la dosis elegida.
Aunque los eventos adversos reportados como “disminución de peso” fueron más frecuentes en el subgrupo (5,0% vs. 1,9%), menos del 1% alcanzó un IMC ≤18,5 kg/m². Los casos fueron leves o moderados y el peso se recuperó tras suspender el tratamiento.
Los factores de riesgo cardiometabólico mejoraron en el subgrupo, incluyendo perfil lipídico y presión arterial sistólica. No se observaron tendencias dosis-dependientes claras en presión arterial, a diferencia de la población general, pero sí reducciones moderadas. Estos hallazgos sugieren que la mejoría de factores cardiometabólicos con tirzepatida es posible independientemente de la edad.
El perfil de seguridad no mostró incremento del riesgo de muerte. La mayor proporción de eventos adversos graves en el subgrupo pareció relacionarse con las características basales de la población más que con el tratamiento.
Las discontinuaciones por eventos adversos fueron más frecuentes en el subgrupo, y el porcentaje de participantes con al menos un TEAE tendió a ser mayor, particularmente con la dosis de 15 mg y menor con 5 mg. Esto respalda la posibilidad de un enfoque individualizado, equilibrando pérdida de peso deseada y tolerabilidad.
La incidencia de hipoglucemia fue baja en participantes que no recibían sulfonilureas ni insulina, independientemente de edad o IMC. En general, la frecuencia fue comparable entre el subgrupo y la población general, incluso considerando distintos esquemas concomitantes, lo que resulta especialmente relevante en una población con mayor riesgo de deterioro cognitivo.
Los hallazgos sugieren que la mejoría de los factores cardiometabólicos con tirzepatida es posible independientemente de la edad
Conclusiones
Este análisis post hoc sugiere que la tirzepatida ofrece beneficios glucémicos significativos en adultos mayores sin obesidad, con reducciones de peso proporcionales a la dosis y sin incremento adicional del riesgo hipoglucémico, incluso con medicación concomitante.
El perfil de seguridad respalda un enfoque individualizado, donde el ajuste de dosis permite equilibrar eficacia y tolerabilidad, especialmente en pacientes con mayor riesgo de eventos adversos.
Se requieren estudios adicionales para comprender las diferencias fisiológicas en la respuesta glucémica entre subgrupos y para evaluar resultados en poblaciones de mayor edad y fragilidad.
Se concluye que la tirzepatida ofrece beneficios glucémicos significativos en adultos mayores sin obesidad, con reducciones de peso proporcionales a la dosis y sin incremento adicional del riesgo hipoglucémico
Tirzepatida en adultos mayores con diabetes tipo 2
Fuente
Rasouli N, Wilding JPH, Kwan AYM, Paik JS, et al. Tirzepatide for older adults with type 2 diabetes and without obesity: a post hoc analysis of the SURPASS clinical trials. Diabetes Therapy 2025;16.
