Tirzepatida: Obesidad Y Diabetes Tipo 2

Datos del ensayo SURMOUNT-2 muestran que la tirzepatida, administrada una vez a la semana, se asocia con una pérdida de peso clínicamente significativa en adultos con obesidad y diabetes tipo 2

Lugones Editorial©

La obesidad constituye una de las principales comorbilidades de la diabetes tipo 2 (DM2) y representa un desafío central en su abordaje terapéutico. En este contexto, la tirzepatida, un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, ha emergido como una estrategia farmacológica capaz de inducir una reducción ponderal clínicamente significativa en personas con DM2 y obesidad.

El ensayo SURMOUNT-2 evaluó la eficacia y seguridad de tirzepatida una vez por semana en adultos con obesidad y DM2, aportando evidencia robusta sobre su impacto en la pérdida de peso en esta población de alto riesgo metabólico.

En ensayo SURMOUNT-2 evaluó la eficacia y seguridad de la tirzepatida, frente a placebo, para el control de peso en personas con obesidad y diabetes tipo 2

Métodos

SURMOUNT-2 fue un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, realizado en siete países. El estudio tuvo una duración total de 72 semanas de seguimiento.

Población del estudio

Se incluyeron adultos (≥18 años) con diagnóstico de DM2, un índice de masa corporal (IMC) ≥27 kg/m² y valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 7% y 10%.
Los participantes debían haber intentado previamente perder peso mediante dieta y contar con un tratamiento antihiperglucémico estable durante al menos 3 meses, que podía consistir en modificaciones del estilo de vida o medicación oral, excluyendo inhibidores de DPP-4 y agonistas orales del receptor de GLP-1.
En total, se aleatorizaron 938 participantes. La edad media fue de 54,2 años y el 51% fueron mujeres.
El peso corporal medio basal fue de 100,7 kg, el IMC medio basal de 36,1 kg/m² y la HbA1c media basal de 8,02%.
El 60% de la población fue de origen hispano o latino.
Entre las comorbilidades basales, el 66% presentaba hipertensión, el 61% dislipidemia y el 10% enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
El 20% de los pacientes utilizaba inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).

Tirzepatida y obesidad

Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión comprendieron: edad ≥18 años, IMC ≥27 kg/m², HbA1c entre 7–10%, al menos un intento previo fallido de pérdida de peso con dieta y un régimen estable para la DM2 durante ≥3 meses.

Se excluyeron pacientes con DM1, antecedentes de cetoacidosis diabética o estado hiperglucémico hiperosmolar, episodios recientes de hipoglucemia grave o asintomática, uso reciente de terapias inyectables para la DM, cirugía o tratamiento endoscópico previo para la obesidad, filtrado glomerular estimado <30 ml/min/1,73 m², o eventos cardiovasculares mayores recientes, incluyendo infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, angina inestable u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 para recibir tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg o placebo

Aleatorización e intervención

Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 mediante una secuencia generada por computadora a través de un sistema web interactivo validado, para recibir tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg o placebo, administrados por vía subcutánea una vez por semana.
La dosis inicial de tirzepatida fue de 2,5 mg, con incrementos de 2,5 mg cada 4 semanas hasta alcanzar la dosis objetivo asignada. Todos los participantes recibieron asesoramiento estandarizado sobre estilo de vida, nutrición y actividad física.

Tirzepatida y semaglutida

Objetivos y análisis

Los criterios de valoración coprimarios fueron el cambio porcentual del peso corporal respecto al valor basal y la proporción de participantes que logró una reducción del peso corporal ≥5%. La estimación del régimen de tratamiento evaluó los efectos independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de terapia antihiperglucémica de rescate.

Los análisis de eficacia y seguridad se realizaron en la población por intención de tratar, que incluyó a todos los participantes aleatorizados.

Los participantes tratados con tirzepatida 10 mg y 15 mg presentaron reducciones del peso corporal del −12,8 % y −14,7%, respectivamente, frente a −3,2% con placebo

Resultados

Entre el 29 de marzo de 2021 y el 10 de abril de 2023 se evaluaron 1514 adultos para elegibilidad, de los cuales 938 fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio: tirzepatida 10 mg (n=312), tirzepatida 15 mg (n=311) o placebo (n=315).
La edad media fue de 54,2 años (DE 10,6), el 51% eran mujeres, el 76% de raza blanca y el 60% hispanos o latinos.
Al inicio, el peso corporal medio fue de 100,7 kg (DE 21,1), el IMC medio de 36,1 kg/m² (DE 6,6) y la HbA1c media de 8,02 % (DE 0,89).

Tirzepatida y obesidad monogénica

Resultados coprimarios: cambio de peso corporal

A las 72 semanas, el cambio porcentual medio de mínimos cuadrados en el peso corporal fue significativamente mayor con tirzepatida que con placebo.

Los participantes tratados con tirzepatida 10 mg y 15 mg presentaron reducciones del peso corporal del −12,8% y −14,7%, respectivamente, frente a −3,2% con placebo (p<0,0001 para ambas comparaciones).

Las diferencias estimadas frente a placebo fueron de −9,6 puntos porcentuales (IC 95%: −11,1 a −8,1) para tirzepatida 10 mg y de −11,6 puntos porcentuales (IC 95%: −13,0 a −10,1) para tirzepatida 15 mg.

Resultados coprimarios: proporción de pacientes con pérdida de peso ≥5%

Una mayor proporción de participantes tratados con tirzepatida alcanzó una reducción del peso corporal ≥5 % en comparación con placebo. Este umbral se logró en el 79% y 83% de los pacientes tratados con tirzepatida 10 mg y 15 mg, respectivamente, frente al 32% en el grupo placebo (p<0,0001 para ambas comparaciones).

Resultados secundarios: magnitud de la pérdida de peso

La reducción de peso ≥15% se observó en el 40% de los participantes tratados con tirzepatida 10 mg y en el 48% de aquellos tratados con 15 mg, en comparación con solo el 3 % del grupo placebo (p<0,0001).

El cambio medio absoluto en el peso corporal fue de −12,9 kg y −14,8 kg con tirzepatida 10 mg y 15 mg, respectivamente, frente a −3,2 kg con placebo (p < 0,0001).

Asimismo, el IMC disminuyó en −4,9 kg/m² y −5,7 kg/m² con tirzepatida, frente a −1,2 kg/m² con placebo (p < 0,0001).

La reducción de peso ≥15% se observó en el 40% de los participantes tratados con tirzepatida 10 mg y en el 48% de aquellos tratados con 15 mg, en comparación con solo el 3% del grupo placebo

Control glucémico

La tirzepatida produjo reducciones significativas de la HbA1c. El descenso medio fue de −2,07% con 10 mg y −2,08% con 15 mg, frente a −0,51% con placebo (p < 0,0001).

Al final del seguimiento, el 87% y el 84% de los pacientes tratados con tirzepatida 10 mg y 15 mg alcanzaron una HbA1c <7%, comparado con el 36% del grupo placebo.

Además, una HbA1c <5,7 % se observó en el 46 % y 49 % de los pacientes con tirzepatida, frente al 4 % con placebo (p < 0,0001).

El 87% y el 84% de los pacientes tratados con tirzepatida 10 mg y 15 mg alcanzaron una HbA1c <7%, comparado con el 36% del grupo placebo

Resultados metabólicos adicionales

En el análisis agrupado de tirzepatida frente a placebo se observó una mayor reducción de la presión arterial sistólica (−6,3 mmHg vs. −1,2 mmHg; p<0,0001).

Asimismo, se registraron descensos significativos en los triglicéridos en ayunas (−27,2 % vs. −3,3 %; p < 0,0001) y en el colesterol no HDL (−5,9 % vs. −3,7 %; p< 0,0001).

Hipertensión en diabetes

Seguridad y tolerabilidad

Los eventos adversos más frecuentes con tirzepatida fueron gastrointestinales, principalmente náuseas, diarrea y vómitos, reportados en el 51% y 57% de los pacientes con tirzepatida 10 mg y 15 mg, respectivamente, frente al 18 % con placebo. La mayoría fueron de intensidad leve a moderada.
La interrupción del tratamiento por eventos adversos ocurrió en el 4% y 7% de los pacientes tratados con tirzepatida 10 mg y 15 mg, respectivamente, y en el 4% del grupo placebo.
Se notificaron eventos adversos graves en el 7% de los participantes. Se produjeron dos fallecimientos en el grupo de tirzepatida 10 mg, que no fueron considerados relacionados con el tratamiento.
La hipoglucemia con glucemia <54 mg/dl se observó en el 4-5% de los pacientes tratados con tirzepatida y en el 1% del grupo placebo. Se reportaron pocos casos de pancreatitis confirmada.

En el análisis agrupado de tirzepatida frente a placebo se observó una mayor reducción de la presión arterial sistólica

Conclusiones

En este ensayo fase 3 de 72 semanas en adultos con obesidad y diabetes tipo 2, la administración semanal de tirzepatida en dosis de 10 mg y 15 mg produjo una reducción sustancial y clínicamente significativa del peso corporal.

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con tirzepatida alcanzó una pérdida de peso ≥5%, con una magnitud de reducción claramente superior a la observada con placebo.

Además del efecto sobre el peso corporal, la tirzepatida se asoció con una reducción significativa de la HbA1c. Una alta proporción de pacientes alcanzó valores de HbA1c <7%, y cerca de la mitad de los tratados con tirzepatida logró niveles en rango no diabético, lo que refuerza su impacto metabólico integral en esta población.

Obesidad y diabetes tipo 2

El perfil de seguridad de la tirzepatida fue consistente con el de otras terapias basadas en incretinas. Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, predominantemente durante la fase de escalamiento de dosis, y en su mayoría de intensidad leve a moderada. Las tasas de interrupción del tratamiento fueron similares a las del placebo, a pesar de la mayor frecuencia de efectos adversos.

Si bien ambas dosis de tirzepatida demostraron eficacia clínica, la comparación indirecta sugiere que el incremento del efecto con la dosis de 15 mg respecto a 10 mg fue modesto, sin haberse diseñado el estudio para una comparación directa entre ambas.

La administración semanal de tirzepatida 10 mg y 15 mg proporcionó una reducción sustancial y clínicamente significativa del peso corporal, con un perfil de seguridad similar al de otras terapias basadas en incretinas para el control del peso

Tirzepatida para la pérdida de peso