Datos del ensayo SURMOUNT-1 amplían el conocimiento sobre la acción de tirzepatida más allá de la obesidad común al explorar su eficacia en una condición genética rara y severa: la deficiencia de MC4R, la causa genética más común de obesidad monogénica
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A través del ensayo SURMOUNT-1, los autores demostraron que la tirzepatida produce reducciones de peso clínicamente relevantes, incluso en personas con obesidad causada por mutaciones patogénicas en el gen del receptor melanocortina-4 (MC4R), la causa genética más común de obesidad monogénica.
Este análisis incluyó participantes del SURMOUNT-1 y mostró reducciones de peso comparables (~18–20%) tras 72 semanas de tratamiento con tirzepatida tanto en portadores como en no portadores de mutaciones en MC4R.
En este contexto, Bhatnagar et al. amplían el conocimiento sobre la acción de la tirzepatida más allá de la obesidad común al explorar su eficacia en una condición genética rara y severa como la deficiencia de MC4R, y sugieren que podría ser una opción terapéutica incluso cuando la obesidad tiene una base monogénica, donde las intervenciones tradicionales suelen ser insuficientes.
La eficacia de la tirzepatida expande su potencial aplicación a subtipos genéticos específicos al demostrar una respuesta similar en personas con y sin mutaciones patogénicas en MC4R
Introducción
La nueva generación de fármacos para la obesidad dirigidos al receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y/o al receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) está transformando el manejo clínico de la obesidad y sus complicaciones.
En ensayos clínicos, la tirzepatida -agonista dual de GIP/GLP-1- ha demostrado reducciones de peso sustanciales, cercanas al 20%, en personas con obesidad, con y sin diabetes tipo 2. Esta magnitud de pérdida ponderal sugiere un beneficio potencial particularmente relevante en pacientes con obesidad severa, quienes concentran la mayor carga de comorbilidades y mortalidad cardiovascular.
La obesidad presenta una fuerte base genética, especialmente en los fenotipos más severos. Estudios familiares y de gemelos han demostrado que la heredabilidad del peso corporal es mayor en personas con obesidad severa, en quienes se observa una mayor carga de variantes genéticas tanto comunes como raras.
En este contexto, el receptor de melanocortina-4 (MC4R) desempeña un rol central en la regulación del apetito, la saciedad y la conducta alimentaria. Las mutaciones patogénicas con pérdida de función en MC4R constituyen la causa genética más frecuente de obesidad monogénica.
La deficiencia de MC4R se caracteriza por hiperfagia de inicio precoz, aumento de peso desde la infancia temprana, hiperinsulinemia desproporcionada y crecimiento lineal acelerado. En la adultez, estos pacientes suelen presentar obesidad severa, aunque con un perfil cardiovascular particular, incluyendo menor prevalencia de hipertensión, atribuida a alteraciones del tono simpático.
El tratamiento de la obesidad asociada a deficiencia de MC4R representa un desafío clínico. Las intervenciones intensivas en estilo de vida han mostrado una eficacia limitada y difícil de sostener en este grupo, y los agonistas directos del receptor MC4R no han demostrado beneficios clínicos consistentes.
Actualmente, no existe un tratamiento aprobado específicamente para esta forma de obesidad monogénica. Sin embargo, los agonistas del receptor GLP-1 actúan predominantemente a través de vías neuronales independientes de MC4R, y datos preliminares sugieren que podrían ser eficaces incluso en este contexto genético.
La magnitud de la reducción de peso en el ensayo SURMOUNT-1 sugiere que este tratamiento puede ser efectivo para abordar las necesidades de tratamiento de las personas con obesidad severa
Objetivo del estudio
Los autores se plantearon evaluar la eficacia de la tirzepatida en personas con deficiencia de MC4R mediante el análisis de datos genéticos de participantes del ensayo clínico aleatorizado SURMOUNT-1, que incluyó adultos con obesidad o sobrepeso con comorbilidades tratados con tirzepatida o placebo durante 72 semanas.
Materiales y métodos
- En el ensayo SURMOUNT-1 se obtuvieron muestras de ADN de calidad suficiente en 2.291 participantes (90% de los aleatorizados).
- Se identificaron 24 mutaciones distintas en el gen MC4R (missense, frameshift e inserciones/deleciones), de las cuales 14 se clasificaron como patogénicas por pérdida de función (LoF), lo que determinó una prevalencia de mutaciones MC4R del 1,4% (32/2.291) en adultos con obesidad.
- Los portadores de variantes MC4R de ganancia de función (V103I e I251L), asociadas a menor IMC se excluyeron de los análisis.
- Se compararon las características basales y la respuesta al tratamiento entre portadores y no portadores de mutaciones patogénicas de MC4R.
Características basales
Al inicio del estudio, los portadores de mutaciones MC4R presentaban una distribución del IMC diferente respecto de los no portadores, con mayor proporción de obesidad severa y mayor circunferencia de cintura. Además, eran ligeramente más jóvenes al momento del reclutamiento.
Se observó una tendencia a valores más bajos de colesterol total, en concordancia con datos previos de cohortes poblacionales y series clínicas. El resto de las características clínicas y metabólicas fueron ampliamente similares entre ambos grupos.
Dado que los pacientes con obesidad severa suelen responder pobremente a las intervenciones tradicionales, el acceso equitativo a terapias farmacológicas para la obesidad debería considerarse prioritario
Respuesta a la tirzepatida
La trayectoria de pérdida de peso a las 72 semanas fue comparable entre los portadores de mutaciones patogénicas de MC4R y los no portadores. Los individuos con deficiencia de MC4R respondieron a la tirzepatida de manera similar a aquellos con genotipo MC4R normal, lo que demuestra la eficacia del fármaco en este subgrupo con obesidad monogénica.
No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento frente a placebo sobre los parámetros metabólicos entre portadores y no portadores de mutaciones MC4R. La distribución exclusivamente femenina de los portadores en el grupo placebo se interpretó como un hallazgo casual, dada la baja prevalencia de la condición y el predominio de mujeres en la cohorte.
Quedó demostrada la eficacia de la tirzepatida en el subgrupo con obesidad monogénica
Conclusiones
Los resultados sugieren que la tirzepatida puede ser una opción terapéutica eficaz para la forma más frecuente de obesidad monogénica, la deficiencia de MC4R. Dado que estos pacientes presentan obesidad severa y suelen responder pobremente a intervenciones de dieta y ejercicio, el acceso equitativo a terapias farmacológicas para la obesidad debería considerarse prioritario.
La evidencia previa indica que la cirugía bariátrica puede ser efectiva en portadores heterocigotas, pero no homocigotas, de mutaciones MC4R, lo que resalta la relevancia de los circuitos centrales de melanocortina. Casos aislados sugieren que los agonistas del receptor GLP-1 pueden ser efectivos incluso cuando la cirugía fracasa.
Se requieren estudios adicionales que evalúen la seguridad y eficacia del tratamiento crónico con tirzepatida y otros fármacos antiobesidad, especialmente en niños y adolescentes con obesidad de origen genético.
Los ensayos actualmente en curso permitirán definir el rol de estas terapias en el tratamiento temprano y potencialmente prolongado de la obesidad monogénica asociada a deficiencia de MC4R.
Los autores concluyen que la tirzepatida es un tratamiento eficaz para el subtipo genético más común de obesidad, la deficiencia de MC4R
Tirzepatida y obesidad monogénica
Fuente
Bhatnagar P, Ahmad NN, Li X, et al. Tirzepatide leads to weight reduction in people with obesity due to MC4R deficiency. Nature Medicine 2025;31.
