En este trabajo se analiza la autoinmunidad específica de la artritis en el pulmón antes y al inicio de la enfermedad
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El epitelio pulmonar representa una importante interfaz con el medio ambiente y proporciona una barrera que protege de los agentes inhalados, incluidos los microbios infecciosos en el aire, los alérgenos, los irritantes y los agentes cancerígenos presentes en las exposiciones al aire, como el humo del tabaco y la contaminación.
Recientemente, se ha sugerido que el pulmón puede ser un sitio de inicio de varias enfermedades autoinmunes que tienen sus principales manifestaciones fuera del pulmón, incluida, entre otras, la artritis reumatoide (AR).
Introducción
La AR es una enfermedad autoinmune crónica que normalmente se manifiesta como inflamación crónica periférica de las articulaciones. El principal subconjunto de la AR se caracteriza por características autoinmunes que incluyen anticuerpos antiproteicos anticitrulinados (ACPA) y un perfil de riesgo genético que involucra ciertos alelos HLA-DR. Hay cada vez más evidencia de que la producción de ACPA en individuos genéticamente susceptibles comienza mucho antes de la inflamación articular clínicamente evidente, y se ha planteado la hipótesis de que la activación de esta autoinmunidad comienza en las superficies de la mucosa, por ejemplo, en los pulmones.
En apoyo de esta hipótesis, los estudios de tomografía computarizada de alta resolución han demostrado que las anomalías pulmonares (tanto las vías respiratorias como el parénquimal) están presentes en los individuos de ACPA+ antes del inicio de la AR, y en los pacientes recién diagnosticados con ACPA+ AR. Además, se ha informado de un aumento de la citrulinación y la infiltración de linfocitos en los pulmones de los pacientes con AR temprana no tratados.
En base a este escenario, puede ser posible interferir con los procesos que conducen a la enfermedad si los eventos inmunes en este sitio de la mucosa se entienden a fondo.
Métodos
El pulmón está implicado como un sitio para la violación de la tolerancia antes del inicio de la AR seropositiva. Para corroborar esto, los autores investigaron las células B residentes en el pulmón en muestras de lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con AR temprana no tratados y de individuos positivos para anticuerpos antiproteínas anticitrulinadas (ACPA) en riesgo de desarrollar AR.
Las células B individuales (n=7.680) se fenotiparon y aislaron de muestras de BAL de individuos en riesgo de AR (n=3) y en el diagnóstico de AR (n=9). Las transcripciones de la región de la variable de la inmunoglobulina se secuenciaron y seleccionaron para su expresión como anticuerpos monoclonales (n=141). Se probaron los ACP monoclonales para detectar patrones de reactividad y unión a neutrófilos.
Resultados
Usando un enfoque unicelular, los autores encontraron proporciones significativamente mayores de linfocitos B en ACPA+ en comparación con los individuos de ACPA. La memoria y las células B de doble negativo fueron prominentes en todos los subgrupos. Tras la reexpresión de anticuerpos, se identificaron 7 clones autorreactivos de citrulina altamente mutados procedentes de diferentes subconjuntos de células B de memoria, tanto en individuos en riesgo de AR como en pacientes con AR tempranos.
Las transcripciones de genes variables de IgG pulmonar de individuos ACPA+ portaban frecuentes sitios de glicosilación Fab vinculados a N inducidos por la mutación (P<0,001), a menudo en el marco 3 de la región variable. Dos de los ACP pulmonares unidos a neutrófilos activados, 1 de un individuo en riesgo de AR y 1 de un paciente de AR temprano.
Conclusiones
La diferenciación de las células B impulsada por las células T que resulta en el cambio de clase local y la hipermutación somática son evidentes en los pulmones antes y en las primeras etapas de la AR ACPA+. Los hallazgos del presente estudio se suman a la noción de que la mucosa pulmonar es un sitio para el inicio de la autoinmunidad de la citrulina que precede a la AR seropositiva.
Fuente:
Joshua V, Loberg Haarhaus M, Hensvold A, Wähämaa H, et al. Rheumatoid arthritis specific autoimmunity in the lung before and at the onset of disease. Arthritis & Rheumatology 2023;75(11):1910-1922.
