Resultados del ensayo SURPASS-1 destacan que la tirzepatida, como monoterapia, mejoró los marcadores de la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina en la diabetes tipo 2
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Tirzepatida es un agonista dual del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2).
El ensayo SURPASS-1, un estudio de fase 3 que evaluó la tirzepatida como monoterapia en personas con DM2 temprana, investigó los efectos de esta droga sobre la función de las células β pancreáticas y la sensibilidad a la insulina, en ausencia de otros tratamientos antihiperglucémicos de base.
Si bien la metformina se utiliza habitualmente como tratamiento inicial en la DM2 recientemente diagnosticada, en el ensayo SURPASS-1 más del 80% de las personas con DM2 temprana tratadas con tirzepatida como monoterapia alcanzó objetivos de HbA1c <7,0%.
En este contexto, los autores analizaron los cambios en biomarcadores de función de las células β y sensibilidad a la insulina tras la monoterapia con tirzepatida en los participantes del ensayo SURPASS-1.
Más del 80% de las personas con diabetes tipo 2 temprana tratadas con tirzepatida como monoterapia alcanzó objetivos de HbA1c de <7,0%
Métodos
- SURPASS-1 fue un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, con una duración de 40 semanas. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:1) para recibir tirzepatida una vez por semana en dosis de 5, 10 o 15 mg, o placebo emparejado por volumen, administrado mediante una pluma de dosis única.
- Los criterios clave de inclusión comprendieron adultos con DM2, con valores de HbA1c entre ≥7,0% y ≤9,5% en la detección, sin tratamiento farmacológico para la DM durante los 90 días previos, sin exposición previa a terapias inyectables para la diabetes, con un índice de masa corporal ≥23 kg/m² y peso corporal estable (±5%) durante los 3 meses previos.
- En total, 478 participantes fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis, y 475 fueron incluidos en el análisis final (tirzepatida 5 mg, n=121; 10 mg, n=121; 15 mg, n=120; placebo, n=115).
Resultados
La demografía y las características clínicas basales fueron similares entre los grupos de tratamiento. La duración media de la DM fue de 4,7 años, con una HbA1c basal media de 7,94% y un índice de masa corporal (IMC) de 31,9 kg/m².
El 54 % de los participantes no había recibido previamente medicación antihiperglucémica oral, proporción distribuida de manera comparable entre los grupos.
Efectos sobre el control glucémico y el peso corporal
Los cambios en la HbA1c, glucosa sérica en ayunas y peso corporal ya habían sido reportados previamente. En conjunto, todas las dosis de tirzepatida produjeron reducciones significativas de la HbA1c, la glucosa en ayunas y el peso corporal en comparación con placebo. Estas reducciones se observaron tempranamente, entre las semanas 4 y 8, coincidiendo con el aumento de la dosis a 5 mg.
En conjunto, todas las dosis de tirzepatida produjeron reducciones significativas de la HbA1c, la glucosa en ayunas y el peso corporal en comparación con placebo
Mejora de los marcadores de función de las células beta pancreáticas
El tratamiento con tirzepatida se asoció con una mejoría significativa de los biomarcadores de la función de las células beta pancreáticas. Los niveles de proinsulina intacta en ayunas disminuyeron de manera significativa en todos los puntos temporales y con todas las dosis de tirzepatida. A las 40 semanas, la reducción porcentual de proinsulina osciló entre el 49 % y el 55 %, frente a cambios mínimos con placebo.
Asimismo, las relaciones proinsulina/péptido C disminuyeron significativamente con todas las dosis de tirzepatida desde etapas tempranas del tratamiento y se mantuvieron hasta la semana 40, lo que sugiere una mejora del procesamiento de la insulina dentro de las células beta.
El índice HOMA2-B, calculado a partir del péptido C, aumentó significativamente con todas las dosis de tirzepatida desde las primeras semanas tras la titulación a 5 mg. A las 40 semanas, el incremento osciló entre el 80 % y el 92 %, mientras que con placebo se observó una leve disminución.
Los niveles de glucagón ajustados por glucosa también se redujeron significativamente con tirzepatida en todos los momentos evaluados. A las 40 semanas, las reducciones oscilaron entre el 37 % y el 44 %, en contraste con un aumento observado en el grupo placebo.
Mejora de los marcadores de sensibilidad a la insulina
Durante las primeras etapas del ajuste de dosis, los niveles de insulina en ayunas aumentaron transitoriamente en las dosis más altas de tirzepatida, reflejando un incremento inicial de la secreción de insulina.
Posteriormente, estos niveles disminuyeron hacia valores basales o inferiores, especialmente con la dosis de 15 mg, lo que sugiere una reducción de la demanda metabólica a medida que mejoró el control glucémico. En contraste, los niveles de insulina en ayunas aumentaron con placebo a las 40 semanas.
El índice HOMA2-IR mostró un patrón similar: aumentos iniciales durante la escalada de dosis seguidos de reducciones significativas con el tiempo, particularmente con la dosis de 15 mg. A las 40 semanas, se observaron reducciones de entre el 9 % y el 23 % con tirzepatida, frente a un aumento con placebo.
Se refuerza la asociación entre la tirzepatida y una mejora progresiva de la sensibilidad a la insulina
Cambios en adiponectina e IGFBP-2
Los niveles totales de adiponectina aumentaron significativamente desde el inicio con todas las dosis de tirzepatida. A las 40 semanas, el incremento porcentual osciló entre el 16 % y el 23 %, mientras que no se observaron cambios relevantes con placebo.
De manera consistente, los niveles de IGFBP-2 aumentaron significativamente en todos los puntos temporales con tirzepatida, con incrementos de entre el 38% y el 70% a las 40 semanas, frente a cambios mínimos en el grupo placebo. Estos hallazgos refuerzan la asociación entre tirzepatida y una mejora progresiva de la sensibilidad a la insulina.
Discusión
Este estudio fue el primero en evaluar los efectos de la monoterapia con tirzepatida, sin tratamiento antihiperglucémico concomitante, sobre la función de las células beta pancreáticas y la sensibilidad a la insulina en personas con diabetes tipo 2 temprana. En el ensayo SURPASS-1, la tirzepatida administrada a dosis de 5, 10 y 15 mg produjo mejoras significativas y clínicamente relevantes en estos parámetros metabólicos, acompañadas de un mejor control glucémico y reducción del peso corporal.
Asimismo, el tratamiento con tirzepatida se asoció con mejoras consistentes en múltiples marcadores de la función de las células beta, incluyendo aumentos significativos del índice HOMA2-B y reducciones marcadas de la proinsulina intacta y de la relación proinsulina/péptido C.
Estas reducciones, cercanas al 50%, sugieren una disminución del estrés de las células beta y una mejora en el procesamiento de la insulina, hallazgos concordantes con estudios previos que evaluaron tirzepatida en combinación con metformina.
El tratamiento con tirzepatida se asoció con mejoras consistentes en múltiples marcadores de la función de las células beta
La tirzepatida redujo de forma significativa la hiperglucagonemia, evidenciada por descensos tempranos y sostenidos de los niveles de glucagón ajustados por glucosa. Estas reducciones precedieron a la pérdida de peso observada durante el tratamiento, lo que indica que las mejoras iniciales en el control glucémico no dependieron exclusivamente del descenso ponderal.
También la monoterapia con tirzepatida produjo reducciones significativas en los marcadores de resistencia a la insulina, incluyendo descensos en los niveles de insulina en ayunas y en el índice HOMA2-IR. Estos efectos fueron más pronunciados con las dosis más altas y se observaron en ausencia de otros fármacos antihiperglucémicos, lo que sugiere un efecto directo de la tirzepatida sobre la sensibilidad a la insulina, solo parcialmente atribuible a la pérdida de peso.
El tratamiento con tirzepatida se asoció además con aumentos significativos de adiponectina e IGFBP-2, biomarcadores relacionados con una mejor sensibilidad a la insulina. Estos hallazgos son consistentes con estudios previos y respaldan un efecto metabólico favorable de la tirzepatida más allá del control glucémico.
La tirzepatida aporta un efecto metabólico favorable más allá del control glucémico
Conclusiones
En el ensayo SURPASS-1, la monoterapia con tirzepatida en personas con diabetes tipo 2 temprana se asoció con mejoras sustanciales en la función de las células beta pancreáticas y en la sensibilidad a la insulina.
Estos efectos metabólicos favorables probablemente contribuyen al mejor control glucémico observado con el tratamiento con tirzepatida en esta población.
Tirzepatida y diabetes tipo 2
Fuente
Lee CJ, Mao H, Thieu VT et al. Tirzepatide as monotherapy improved markers of beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes (SURPASS-1). Journal of the Endocrine Society 2023;7(5).
