Un estudio identifica una población de adipocitos con firma de “end-of-trajectory” (hEOS) que emerge en la obesidad y se asocia a inflamación del tejido adiposo mediante su interacción con macrófagos a través del eje LAMA4–integrina
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La inflamación asociada a la obesidad se origina en interacciones desadaptativas entre adipocitos y células inmunitarias, aunque las estrategias terapéuticas dirigidas a este mecanismo siguen siendo limitadas. Un nuevo estudio identifica un módulo inmunometabólico emergente dentro del tejido adiposo blanco obeso, organizado espacialmente y conservado, que refleja una comunicación coordinada entre adipocitos y macrófagos.
Mediante la integración de secuenciación de ARN de núcleo único, transcriptómica espacial y RNA-seq a gran escala en 247.406 núcleos provenientes de 489 individuos, se describe una población transcripcionalmente distinta de adipocitos con alta firma de “end-of-trajectory” (hEOS), asociada a disfunción de adipocinas y señalización de insulina.
Entorno del tejido adiposo asociado a la obesidad
Introducción
El tejido adiposo blanco, bajo exceso calórico crónico, se transforma en un centro de disfunción metabólica asociado a inflamación y resistencia a la insulina, donde la remodelación del microambiente tiene un rol clave. En este contexto, la obesidad se asocia a la reactivación desadaptativa de circuitos inmunometabólicos conservados entre adipocitos y células inmunitarias, organizados espacialmente dentro del tejido adiposo.
Resultados
Un estado de adipocitos al final de la trayectoria en el tejido adiposo visceral
Los adipocitos del tejido adiposo visceral muestran transiciones continuas de estado asociadas al microambiente de la obesidad. La integración de snRNA-seq, transcriptómica espacial y RNA-seq permitió reconstruir trayectorias desde estados iniciales (Ad1) hacia un estado terminal (Ad3), definido por una fuerte remodelación transcripcional. Este estado dio origen a una firma EOS que identifica adipocitos hEOS.
Remodelación coordinada de los adipocitos y el microambiente inmunológico en el tejido adiposo humano
La firma de adipocitos EOS define un estado desadaptativo asociado con la progresión de la obesidad
La firma EOS se reprodujo en múltiples cohortes y depósitos adiposos. Los adipocitos hEOS mostraron reprogramación funcional con alteraciones en señalización de insulina, adipoquinas y metabolismo lipídico, y aumentaron con el IMC, siendo más frecuentes en obesidad y en adipocitos hipertróficos.
La firma de adipocitos EOS está asociada con un microambiente pro-obesidad
El estado de adipocitos hEOS está relacionado con un microambiente enriquecido con hipoxia
El estado hEOS se asoció fuertemente con hipoxia y activación de HIF1A. El tejido adiposo visceral mostró mayor señal hipóxica que el subcutáneo, en paralelo con mayor abundancia de hEOS, sugiriendo la hipoxia como factor clave en esta transición.
El estado de adipocitos hEOS está asociado con un microambiente relacionado con la hipoxia y diferencias dependientes del depósito.
Los macrófagos Mac3 y los adipocitos hEOS definen un módulo inmunometabólico coordinado en la obesidad
Los macrófagos Mac3 se asociaron preferentemente con adipocitos hEOS y aumentaron con el deterioro metabólico. Ambos mostraron coenriquecimiento en múltiples cohortes y proximidad espacial, definiendo un módulo inmunometabólico coordinado.
Los macrófagos Mac3 están asociados preferentemente con los adipocitos hEOS a través de la progresión de la enfermedad metabólica
LAMA4 contribuye a la interacción espacial entre adipocitos y macrófagos a través de ITGA9/ITGB1
El eje LAMA4–ITGA9/ITGB1 emergió como principal vía de comunicación entre adipocitos hEOS y macrófagos Mac3. Su expresión aumentó con el IMC y la progresión hacia el estado hEOS, y su inhibición redujo marcadores inflamatorios y mejoró parámetros metabólicos.
LAMA4 está implicado en la diadipocípta organizada espacialmente entre adipocitos y macrófagos a través de ITGA9/ITGB1 en la obesidad
Los adipocitos LAMA4+ se colocan con macrófagos ITGB1+ y modulan el nicho inmunometabólico
Se confirmó la colocalización de adipocitos LAMA4+ y macrófagos ITGB1+ en obesidad. La hipoxia aumentó su expresión en ambos compartimentos, mientras que la inhibición de Lama4 redujo inflamación y mejoró el perfil metabólico.
Evidencia espacial y funcional para la señalización LAMA4-ITGB1 asociada a la hipoxia en el tejido adiposo obeso
LAMA4 activa un programa proinflamatorio ITGB1–NF-κB en macrófagos Mac3
La exposición a LAMA4 indujo activación de vías inflamatorias en macrófagos Mac3, incluyendo NF-κB y TNF. La inhibición de LAMA4 redujo esta activación, consolidando el eje LAMA4–ITGB1–NF-κB como mecanismo central.
Lama4 señala a través de ITGA9/ITGB1 para promover la activación de NF-κB en los macrófagos
El tratamiento con amlexanox atenúa el eje hEOS–Mac3 asociado a enfermedad metabólica
La abundancia de hEOS y Mac3 se correlacionó con resistencia a la insulina e IMC. Amlexanox redujo peso corporal, mejoró la glucosa y atenuó la activación del circuito hEOS–Mac3 en modelos experimentales.
Estos resultados sugieren que el eje hEOS–Mac3 representa un circuito inmunometabólico asociado a la obesidad y potencialmente modulable desde el punto de vista terapéutico.
Los adipocitos hEOS y los macrófagos Mac3 están asociados con rasgos de enfermedad metabólica humana
Discusión
El estudio identifica un módulo inmunometabólico conservado en el tejido adiposo blanco obeso, resultado de interacciones desadaptativas entre adipocitos y macrófagos, que se reactiva bajo condiciones de obesidad y contribuye a la inflamación y la disfunción metabólica.
Dentro de este marco, se describe una población de adipocitos hEOS que se asocia espacialmente con macrófagos Mac3, conformando una unidad funcional coordinada. La evidencia sugiere que esta interacción está regulada por señales inducidas por hipoxia, con HIF1A como posible regulador ascendente y el eje LAMA4–integrina como vía de comunicación central entre ambos compartimentos.
Los hallazgos apoyan la idea de que la inflamación asociada a la obesidad puede reflejar la reactivación desadaptativa de programas inmunometabólicos conservados, originalmente implicados en respuestas adaptativas al estrés tisular, pero patogénicos en el contexto del exceso calórico crónico.
Desde el punto de vista mecanístico, el eje LAMA4–ITGA9/ITGB1–NF-κB emerge como mediador clave de la activación inflamatoria de macrófagos Mac3, con correlación con IMC, HbA1c y resistencia a la insulina. Tanto la inhibición de Lama4 como el tratamiento con amlexanox atenuaron este circuito en modelos experimentales, apoyando su relevancia funcional y potencial farmacológico.
Estos resultados ayudan a explicar la limitada eficacia de estrategias dirigidas a adipocitos o macrófagos de forma aislada, dado que la disfunción surge de un módulo interdependiente organizado espacialmente.
En conjunto, el estudio define una unidad inmunometabólica espacialmente organizada que contribuye a la inflamación en obesidad y prioriza el eje LAMA4–integrina–NF-κB como potencial blanco terapéutico para restaurar la homeostasis del tejido adiposo.
Los hallazgos apoyan la idea de que la inflamación asociada a la obesidad puede reflejar la reactivación desadaptativa de programas inmunometabólicos conservados, originalmente implicados en respuestas adaptativas al estrés tisular, pero patogénicos en el contexto del exceso calórico crónico
Obesidad e inflamación: nuevos hallazgos en el tejido adiposo
Fuente
Zeng R, Liang Z, Cheng Y, et al. A transcriptionally distinct population of human adipocytes with end-of-trajectory signature (hEOS) emerges during obesity to drive maladaptive inflammation. Pharmacological Research 2026. Online ahead of print.
