Una revisión propone un enfoque de obesidad de precisión basado en fenotipos clínicos, complicaciones asociadas y rasgos conductuales para personalizar el tratamiento farmacológico
Lugones Editorial©
La obesidad es una enfermedad biológicamente compleja y heterogénea que requiere estrategias terapéuticas individualizadas, orientadas al fenotipo y a las complicaciones asociadas, en el marco de una medicina de precisión.
La introducción de farmacoterapias avanzadas, incluidos los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA), los agonistas duales del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa/péptido similar al glucagón tipo 1 (GIP/GLP-1) y los agonistas triples emergentes, ha favorecido una transición desde objetivos centrados exclusivamente en el peso hacia un abordaje de obesidad de precisión.
En este artículo, los autores presentan un marco clínico que vincula la evidencia científica con la práctica asistencial, con el objetivo de personalizar las estrategias terapéuticas según las metas de pérdida de peso, prevenir complicaciones, modificar el curso de la enfermedad y mejorar los resultados centrados en el paciente.
Como aporte, destacan la importancia de integrar la evidencia disponible para orientar la toma de decisiones farmacológicas basadas en fenotipos.
Si las complicaciones relacionadas con la obesidad ya están presentes, el tratamiento farmacológico debe considerarse como de primera línea, en combinación con la terapia de estilo de vida
Introducción
La obesidad es actualmente reconocida como una enfermedad compleja, crónica, recurrente y progresiva, que afecta a más de 650 millones de adultos en todo el mundo. Constituye un importante factor asociado con DM2, enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (MASLD), además de múltiples complicaciones mecánicas, neuroconductuales y del neurodesarrollo.
Históricamente abordada mediante estrategias uniformes centradas en el peso corporal, la atención de la obesidad está transitando hacia un modelo de medicina de precisión que contempla su heterogeneidad biológica y su impacto multisistémico.
En este contexto, la estrategia terapéutica óptima -ya sea intervención sobre el estilo de vida, farmacoterapia o cirugía metabólica- debe individualizarse de acuerdo con tres ejes principales:
- La solidez de la evidencia que vincula la intervención con la mejoría de la complicación objetivo.
- El umbral de pérdida de peso necesario para modificar la enfermedad.
- La presencia de efectos pleiotrópicos independientes de la pérdida de peso.
Cuando las complicaciones relacionadas con la obesidad ya están presentes, el tratamiento farmacológico debe considerarse de primera línea en combinación con las intervenciones sobre el estilo de vida, sin necesidad de retrasarlo hasta evaluar el fracaso de estas últimas como única estrategia.
Este enfoque ya transformó el manejo de la DM2, donde las terapias antihiperglucemiantes se seleccionan no solo por su eficacia en la reducción de la glucosa, sino también por su capacidad para disminuir eventos cardiovasculares, preservar la función renal y mejorar resultados hepáticos y cardíacos.
Un cambio de paradigma similar está ocurriendo actualmente en la medicina de la obesidad. Las farmacoterapias basadas en incretinas, incluidos los agonistas del receptor GLP-1, como semaglutida, y los agonistas duales GIP/GLP-1, como tirzepatida, junto con agonistas triples emergentes, logran reducciones de peso del 15% al 20% o superiores en ensayos controlados aleatorizados. Además, muestran beneficios significativos sobre el control glucémico, la presión arterial, la esteatosis hepática, los resultados cardiovasculares y la calidad de vida.
A medida que se profundizó el conocimiento sobre la enfermedad, quedó en evidencia que la obesidad comprende múltiples fenotipos fisiopatológicos y conductuales. En este escenario, la estratificación fenotípica permite un uso más racional, efectivo y seguro de los tratamientos farmacológicos contra la obesidad.
Un cambio de paradigma está ocurriendo en la medicina de la obesidad. Las farmacoterapias basadas en incretinas y los agonistas duales GIP/GLP-1 junto con agonistas triples emergentes, logran reducciones de peso del 15% al 20% o superiores en ensayos controlados aleatorizados
Farmacoterapia basada en complicaciones metabólicas cardiorrenales
Enfermedad cardiovascular aterosclerótica e insuficiencia cardíaca
La enfermedad cardiovascular continúa siendo la principal causa de mortalidad en personas con obesidad, incluso en ausencia de DM2.
La obesidad favorece la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) y la insuficiencia cardíaca (IC) mediante mecanismos metabólicos, inflamatorios y hemodinámicos. En particular, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) se reconoce como un fenotipo asociado a obesidad, caracterizado por alteración del llenado ventricular y limitación de la tolerancia al ejercicio.
Modelo estructurado basado en fenotipos para el tratamiento farmacológico de la obesidad
En este contexto, las terapias antiobesidad dirigidas a la adiposidad y al riesgo cardiovascular están modificando el abordaje terapéutico de estos pacientes.
La semaglutida mostró beneficios cardiovasculares significativos en personas con obesidad y ASCVD establecida sin diabetes. En el estudio SELECT, semaglutida 2,4 mg semanal redujo un 20% los eventos cardiovasculares mayores y disminuyó la mortalidad por todas las causas. Además, en STEP-HFpEF mejoró síntomas, capacidad funcional, inflamación y peso corporal en pacientes con ICFEp. Los autores señalan que debe considerarse como tratamiento de primera línea en personas con obesidad y ASCVD o ICFEp establecidas.
La tirzepatida también mostró beneficios cardiometabólicos relevantes. En el ensayo SUMMIT redujo el riesgo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, principalmente a expensas de una menor tasa de internaciones por IC, además de mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida. Según los autores, podría preferirse en personas con obesidad e ICFEp, aunque los datos cardiovasculares definitivos aún están en desarrollo.
La liraglutida mostró mejoras en factores de riesgo cardiovascular, como presión arterial y perfil lipídico, aunque la evidencia en insuficiencia cardíaca es limitada. Puede considerarse en personas con obesidad y elevado riesgo cardiovascular que no sean candidatas a terapias de mayor potencia.
Por otra parte, orlistat presentó un perfil cardiovascular neutro y una eficacia limitada a largo plazo. En tanto, las combinaciones naltrexona/bupropión y fentermina/topiramato generan preocupación por sus efectos simpaticomiméticos, por lo que no se recomiendan en personas con ASCVD o insuficiencia cardíaca cuando existen alternativas con beneficios cardiovasculares demostrados.
Enfermedad renal crónica
La enfermedad renal crónica (ERC) constituye una complicación frecuente y grave de la obesidad. La hiperfiltración glomerular, la inflamación intrarrenal y la acumulación de grasa ectópica contribuyen al deterioro renal y aumentan el riesgo cardiovascular.
En este escenario, la semaglutida mostró beneficios renales relevantes. En el estudio SELECT redujo un 22% un criterio compuesto renal que incluyó disminución de la TFGe, macroalbuminuria y necesidad de terapia de reemplazo renal. Los autores destacan que debe considerarse como tratamiento de primera línea en personas con obesidad y ERC, incluso sin diabetes, debido a sus beneficios cardiorrenales.
La tirzepatida mostró mejoras en biomarcadores renales y reducción de albuminuria en distintos análisis clínicos, aunque aún no cuenta con estudios específicos de desenlaces renales. Puede considerarse cuando la semaglutida no es tolerada.
El orlistat podría utilizarse en pacientes con ERC cuando las terapias sistémicas no son adecuadas, aunque requiere seguimiento estrecho por el riesgo de nefropatía por oxalato.
En cambio, naltrexona/bupropión y fentermina/topiramato no se recomiendan en ERC moderada a grave debido a la falta de evidencia de seguridad y al potencial riesgo hemodinámico y renal.
Medicina de la obesidad de precisión: integración de la edad, el fenotipo y la farmacoterapia.
Prediabetes y diabetes tipo 2
La prediabetes representa una etapa clave para intervenir sobre la progresión metabólica asociada a obesidad. Los autores destacan que los fármacos capaces de inducir pérdidas significativas de peso pueden restaurar la normoglucemia y disminuir el riesgo de DM2.
La semaglutida mostró altas tasas de reversión de prediabetes a normoglucemia, junto con mejoras en glucemia, HbA1c y resistencia a la insulina. La tirzepatida logró reducciones de peso aún mayores y una marcada disminución en la progresión a DM2, por lo que podría preferirse cuando se requiere una pérdida ponderal más intensa.
En personas con DM2 y obesidad, tanto semaglutida como tirzepatida demostraron beneficios relevantes sobre el peso corporal y el control glucémico. La tirzepatida presentó los efectos más potentes sobre HbA1c y descenso de peso, mientras que la semaglutida mostró ventajas adicionales en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida.
La liraglutida continúa siendo una alternativa válida, especialmente en pacientes con ASCVD o cuando se prefieren esquemas diarios.
Entre los tratamientos no basados en incretinas, orlistat, naltrexona/bupropión y fentermina/topiramato mostraron beneficios más modestos y limitaciones relacionadas con tolerabilidad, seguridad cardiovascular o eficacia.
Enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica
La enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (MASLD/MASH) representa la manifestación hepática de la disfunción metabólica sistémica y tiene a la obesidad como principal impulsor fisiopatológico.
Los autores destacan que las terapias basadas en incretinas son actualmente las más prometedoras para lograr resolución histológica de MASH y mejorar fibrosis hepática.
La semaglutida mostró altas tasas de resolución de esteatohepatitis y mejoría histológica en estudios fase 2 y fase 3, además de reducir grasa hepática y marcadores inflamatorios. Según los autores, debe considerarse especialmente en personas con obesidad, MASH y DM2 o síndrome metabólico.
La tirzepatida también demostró mejoras significativas en resolución de MASH y fibrosis hepática, particularmente en pacientes con elevada carga de peso o resistencia a la insulina.
La liraglutida mostró beneficios sobre resolución de MASH y progresión de fibrosis, aunque con menor potencia que los agonistas incretínicos más recientes.
Orlistat, naltrexona/bupropión y fentermina/topiramato mostraron beneficios más limitados, principalmente sobre pérdida de peso, enzimas hepáticas o sensibilidad a la insulina, aunque con menor evidencia histológica.
Las terapias basadas en incretinas son actualmente las más prometedoras para lograr resolución histológica de MASH y mejorar fibrosis hepática
Complicaciones mecánicas de la obesidad
- Osteoartritis
La osteoartritis (OA) en la obesidad no solo se relaciona con sobrecarga articular, sino también con inflamación metabólica. Cada aumento de 5 unidades del IMC incrementa un 35% el riesgo de OA de rodilla, por lo que la pérdida de peso constituye una estrategia central.
En el estudio STEP 9, la semaglutida mejoró peso, dolor y función física en OA de rodilla. La tirzepatida aún no cuenta con estudios específicos, aunque podría ser una alternativa prometedora por su eficacia sobre el peso.
- Apnea obstructiva del sueño
La apnea obstructiva del sueño (AOS) afecta al 40-60% de las personas con obesidad y se asocia con múltiples complicaciones cardiometabólicas.
La pérdida de peso sigue siendo el eje terapéutico principal. En los estudios SURMOUNT-OSA, la tirzepatida redujo el índice de apnea-hipopnea y mejoró peso corporal, oxigenación y somnolencia diurna. La liraglutida también mostró beneficios, mientras que la evidencia para orlistat y naltrexona/bupropión continúa siendo limitada.
Fenotipos de comportamiento alimentario
- Alimentación emocional
La alimentación emocional se caracteriza por la ingesta en respuesta a emociones negativas más que al hambre fisiológica y se asocia con peores resultados en la pérdida de peso y mayor riesgo de trastorno por atracón.
La semaglutida mostró beneficios sobre la alimentación emocional, los antojos y la regulación del comportamiento alimentario. La tirzepatida mejoró parámetros de calidad de vida, aunque sin acción directa demostrada sobre los circuitos de recompensa. La liraglutida evidenció beneficios transitorios cuando se combinó con terapia conductual.
La naltrexona/bupropión redujo antojos y mejoró el control alimentario, especialmente en perfiles con alimentación impulsada por recompensa, mientras que la fentermina/topiramato puede ser útil en casos seleccionados con rasgos de atracón. Orlistat no mostró beneficios sobre los impulsores conductuales de la alimentación emocional.
- Trastorno por atracón
El trastorno por atracón (BED) es frecuente en personas con obesidad y se asocia con alteraciones en los circuitos de recompensa, comorbilidades psiquiátricas y mayor riesgo metabólico. La terapia cognitivo-conductual continúa siendo el tratamiento de primera línea, aunque en muchos casos se requiere farmacoterapia asociada.
La semaglutida redujo la frecuencia de atracones, los antojos y mejoró el control alimentario, además de favorecer una pérdida de peso significativa. La tirzepatida aún se encuentra en evaluación específica para BED, aunque sus efectos sobre el peso la posicionan como una alternativa potencial.
La liraglutida mostró beneficios sobre el peso, pero sin evidencia clara de remisión de atracones. La naltrexona/bupropión puede ser útil cuando predominan componentes emocionales o adictivos, aunque no redujo significativamente los episodios de atracón en estudios controlados. Orlistat logró una modesta pérdida de peso, pero no se considera una terapia de primera línea en BED.
La alimentación emocional se caracteriza por la ingesta en respuesta a emociones negativas más que al hambre fisiológica
Hitos clínicos de pérdida de peso y estratificación terapéutica
La pérdida de peso en obesidad se asocia con beneficios clínicos progresivos. Una reducción ≥5% mejora parámetros metabólicos y presión arterial, mientras que pérdidas del 10-15% pueden inducir remisión de DM2 o MASLD. En casos de enfermedad metabólica avanzada, suelen requerirse descensos >20%.
Los autores destacan que la elección terapéutica debe individualizarse según fenotipo, carga de enfermedad, edad y objetivos clínicos. En este contexto, los agonistas GLP-1 y los agonistas duales GIP/GLP-1 aportan beneficios cardiometabólicos adicionales más allá del descenso ponderal.
Entre los fármacos con pérdidas de peso moderadas (5-10%) se incluyen liraglutida, naltrexona/bupropión, fentermina/topiramato en dosis bajas y orlistat. Semaglutida 2,4 mg y tirzepatida 5-10 mg se ubican en el rango de 10-20%, mientras que tirzepatida 15 mg mostró reducciones superiores al 20% en estudios SURMOUNT.
La revisión resalta además el potencial futuro de estrategias intensificadas, como semaglutida 7,2 mg y CagriSema, ambas con descensos cercanos al 20% del peso corporal en ensayos clínicos.
Cuando se requiere mayor reducción de peso o control de complicaciones asociadas, la cirugía bariátrica continúa siendo la intervención más efectiva. Los estudios muestran beneficios sostenidos sobre mortalidad cardiovascular, DM2, enfermedad renal, MASLD/MASH, osteoartritis y apnea obstructiva del sueño.
Conclusiones
La revisión propone un cambio de paradigma hacia un modelo de obesidad de precisión, en el que la selección terapéutica se basa no solo en el peso corporal, sino también en los fenotipos clínicos, las complicaciones asociadas y los rasgos conductuales de cada paciente.
En este contexto, las terapias basadas en incretinas, especialmente semaglutida y tirzepatida, mostraron beneficios relevantes sobre el peso, el riesgo cardiometabólico, la enfermedad hepática, las complicaciones mecánicas y algunos fenotipos de conducta alimentaria, ampliando las posibilidades de individualización terapéutica.
Los autores destacan que los objetivos de pérdida de peso deben ajustarse según la carga de enfermedad y las metas clínicas, mientras que la cirugía bariátrica continúa siendo la estrategia más efectiva cuando se requieren descensos ponderales mayores o control de complicaciones avanzadas.
Se propone un cambio de paradigma hacia un modelo de obesidad de precisión, en el que la selección terapéutica se basa no solo en el peso corporal, sino también en los fenotipos clínicos, las complicaciones asociadas y los rasgos conductuales de cada paciente
Obesidad de precisión: un enfoque centrado en fenotipos
Fuente
Tuccinardi D, Masi D, Watanabe M, et al. Precision obesity medicine: A phenotype-guided framework for pharmacologic therapy across the lifespan. J Endocrinol Invest 2025;48:2761-2798.
