Trabajo que destaca el uso de la terapia combinada como un nuevo estándar de atención en la enfermedad renal crónica diabética y no diabética
Lugones Editorial©
La terapia combinada, que implica el uso de múltiples medicamentos juntos, se está convirtiendo en un nuevo estándar de atención para la enfermedad renal crónica (ERC). Para las personas con ERC, la terapia combinada ofrece la promesa de prevenir la insuficiencia renal y reducir el riesgo de problemas cardíacos.
Este enfoque es atractivo porque diferentes medicamentos se dirigen a distintos mecanismos involucrados en la progresión de la ERC. Por ejemplo, algunos se dirigen a las respuestas inmunitarias, otros reducen la inflamación renal y las cicatrices, mientras que otros mejoran la presión arterial dentro de los riñones.
Los datos de grandes ensayos clínicos sugieren que cada tratamiento funciona eficazmente por sí solo, independientemente de los otros medicamentos que la gente esté tomando. La combinación de terapias también puede reducir el riesgo de efectos secundarios de los medicamentos individuales.
Lo atractivo de la terapia combinada es que diferentes medicamentos se dirigen a distintos mecanismos involucrados en la progresión de la enfermedad renal crónica
Terapia combinada en diabetes
Actualmente existe una gama de terapias para reducir el riesgo de insuficiencia renal y eventos cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2, incluyendo el bloqueo del sistema renina-angiotensina, inhibidores del cotransportador de glucosa 2 de sodio (SGLT2), antagonistas del receptor de mineralocorticoides no esteroides y agonistas del receptor de péptido-1 similares al glucagón.
Con múltiples ensayos clínicos en curso, es probable que al menos algunas de estas terapias, así como agentes adicionales como los antagonistas del receptor de la endotelina, demuestren aún más efectos de protección renal en personas con ERC que no tienen diabetes en un futuro próximo. Para afecciones como la nefropatía por IgA, varias terapias han sido aprobadas recientemente o se están evaluando en ensayos de fase tardía.
Por lo tanto, la terapia combinada está emergiendo como un nuevo estándar para la enfermedad renal crónica diabética y no diabética (ECD). Este enfoque está respaldado por datos aleatorios que sugieren que cada clase terapéutica ofrece beneficios independientes y aditivos en la enfermedad renal diabética, independientemente de la terapia de antecedentes. En particular, la reducción de la hiperpotasemia y la retención de líquidos con inhibidores de SGLT2 puede mejorar la tolerabilidad y la seguridad de otros tratamientos.
La terapia combinada está emergiendo como un nuevo estándar para la enfermedad renal crónica diabética y no diabética
Justificación de eficacia para la terapia combinada en ERC
A pesar del uso óptimo de terapias efectivas como los SGLT2i, la progresión de la ERC y la mortalidad cardio-renal siguen siendo elevadas.
En los principales ensayos, alrededor del 10% de los pacientes tratados con SGLT2i progresaron o fallecieron en seguimientos de 2 a 2,6 años, y la albuminuria residual se mantuvo como un fuerte predictor de riesgo a largo plazo. Estos hallazgos evidencian la necesidad de múltiples terapias para reducir el riesgo residual.
La fisiopatología de la ERC es compleja, y cada tratamiento actúa principalmente sobre una vía de lesión. El bloqueo del sistema renina-angiotensina (RAS) y los SGLT2i reducen la hiperfiltración glomerular, mientras que los antagonistas no esteroideos del receptor de mineralocorticoides (ns-MRA) impactan en inflamación y fibrosis, y los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1RA) abordan alteraciones metabólicas propias de la ERC diabética.
En la ERC no diabética también existen múltiples mecanismos a tratar, como la producción aberrante de IgA1, la inflamación glomerular o la señalización profibrótica. Esto respalda un enfoque basado en “pilares de atención” para atacar distintas vías de progresión.
Terapia de combinación y los pilares de la atención de la enfermedad renal diabética y no diabética
Además, la mortalidad cardiovascular compite con la insuficiencia renal como desenlace en la ERC, y cada clase de fármaco ofrece beneficios diferenciales:
- Los SGLT2i reducen principalmente insuficiencia cardíaca y muerte súbita.
- Los ns-MRA mejoran sobre todo los desenlaces de insuficiencia cardíaca.
- Los GLP-1RA reducen infarto y accidente cerebrovascular en diabetes tipo 2. Asimismo, sus efectos intermedios varían: los ns-MRA son neutros en glucemia, los SGLT2i reducen moderadamente la presión arterial y los GLP-1RA disminuyen de forma significativa la hemoglobina glucosilada y el peso corporal. La combinación de estos efectos complementarios refuerza la necesidad de terapias combinadas para mejorar los resultados renales y cardiovasculares.
Evidencia preclínica
Los modelos animales muestran que la combinación de terapias renales (SGLT2i, ns-MRA, bloqueo de RAS, GLP-1RA, entre otros) tiene efectos aditivos o incluso más que aditivos en comparación con la monoterapia. Se observaron mejoras en albuminuria, histopatología renal y cardíaca, y mayor supervivencia, con un papel destacado de finerenona en la reducción de inflamación y fibrosis residual.
- Ensayos clínicos en humanos. Los estudios aleatorizados han demostrado que el uso combinado de SGLT2i con GLP-1RA o con bloqueadores de la aldosterona reduce más eficazmente factores de riesgo cardiometabólico (presión arterial, peso, HbA1c) y albuminuria que las terapias individuales.
- Resultados clínicos y metaanálisis. En grandes ensayos y metaanálisis, los beneficios de SGLT2i, GLP-1RA y ns-MRA fueron consistentes independientemente de la terapia basal con bloqueo de RAS, SGLT2i o GLP-1RA.
De este modo, la evidencia preclínica y clínica sugiere que estas terapias ofrecen efectos independientes y aditivos, apoyando su combinación para maximizar la protección cardiorrenal y reducir el riesgo residual en pacientes con ERC.
La mortalidad cardiovascular compite con la insuficiencia renal como desenlace en la enfermedad renal crónica
Justificación de seguridad para la terapia combinada en ERC
Un hallazgo emergente es que algunas terapias renales basadas en la evidencia no solo aportan beneficios directos, sino que también mejoran la tolerabilidad de otros fármacos, especialmente en lo referente al riesgo de hiperpotasemia y retención de líquidos.
Hiperpotasemia
- Tanto en ERC como en insuficiencia cardíaca, se ha demostrado que los SGLT2i y otros agentes recientes reducen la incidencia de hiperpotasemia. Ejemplos:
- Sacubitrilo/valsartán redujo el riesgo frente a enalapril en el ensayo PARADIGM.
- Canagliflozina disminuyó un 23% el riesgo de hiperpotasemia grave en CREDENCE.
- Metaanálisis colaborativo de ~50.000 pacientes confirmó una reducción de ~15% con SGLT2i, consistente en diversos escenarios clínicos.
- En FIDELIO, el beneficio se observó incluso en pacientes tratados con finerenona.
- Estos hallazgos sugieren que los SGLT2i facilitan un uso más sostenido de RAS bloqueadores y ns-MRA. Ensayos como CREDENCE + DAPA-CKD y EMPEROR-Reduced respaldan esta capacidad, y ROTATE-3 mostró que dapagliflozina atenúa la hiperpotasemia inducida por eplerenona.
Retención de líquidos
- Los antagonistas del receptor de endotelina tipo A (ej. atrasentan) han mostrado efectos renoprotectores (SONAR), pero su empleo se ve limitado por la retención de líquidos y riesgo de insuficiencia cardíaca.
- La evidencia emergente indica que los SGLT2i reducen el inicio/intensificación de diuréticos y podrían contrarrestar esta complicación.
- En SONAR, los pacientes tratados con SGLT2i tuvieron menos retención asociada a atrasentán.
- En un ensayo fase 2, la combinación de dapagliflozina + zibotentán en ERC no incrementó el riesgo de retención y sí logró reducciones aditivas en albuminuria.
La evidencia disponible muestra que los SGLT2i mejoran la seguridad del uso combinado de RAS bloqueadores, ns-MRA y antagonistas del receptor de endotelina tipo A, mitigando riesgos como hiperpotasemia y retención hídrica. Estos datos fortalecen la justificación de la terapia combinada en ERC.
A pesar del uso óptimo de terapias como los SGLT2i, la progresión de la enfermedad renal crónica y la mortalidad cardio-renal siguen siendo elevadas
Implementación terapéutica
Las proyecciones a largo plazo basadas en datos aleatorios a gran escala indican el potencial de la terapia combinada para mejorar sustancialmente los resultados de salud a largo plazo en pacientes con diabetes tipo 2 y ERC.
Sin embargo, el riesgo de insuficiencia renal y otras complicaciones es altamente heterogéneo, dependiendo de la edad, la diabetes y la etiología de la propia ERC. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC morirán, principalmente debido a enfermedades cardiovasculares, antes de llegar a la insuficiencia renal, y por lo tanto la prevención de enfermedades cardiovasculares es una prioridad terapéutica importante.
Pero para muchas enfermedades renales glomerulares y quísticas, el riesgo de insuficiencia renal de por vida es extremadamente alto. Para los pacientes muy mayores, abordar la fragilidad y la calidad de vida pueden ser las prioridades clínicas dominantes. En consecuencia, es poco probable que todos los pacientes con ERC requieran tratamiento con el mismo número y combinación de terapias.
Direcciones futuras en la terapia combinada
Varios ensayos clínicos controlados están evaluando la terapia combinada en ERC:
- ARTIC: ~2500 pacientes con ERC albuminúrica; baxdrostat/dapagliflozina vs dapagliflozina sola; resultado primario: cambio en eGFR a 2 años, medición final fuera del tratamiento.
- EASi-KIDNEY: ~11 000 pacientes; vicadrostat/empagliflozina vs empagliflozina sola.
- ZENITH-HP: ~1500 pacientes con ERC albuminúrica; zibotentan/dapagliflozina vs dapagliflozina sola; resultado primario: cambio en eGFR durante 24 meses.
- Diseños similares se están aplicando en el síndrome cardio-riñón-metabólico y en enfermedades glomerulares.
Se requiere desarrollo y validación de nuevas herramientas para evaluar la respuesta al tratamiento, más allá de la reducción de albuminuria:
- Hasta ahora, pocos biomarcadores han sido útiles clínicamente; excepción: anticuerpos del receptor A2 antifosfolipasa.
- Biomarcadores funcionales podrían guiar la personalización de la terapia combinada.
Necesidad de evaluar estrategias de implementación de terapias combinadas:
- Explorar enfoques acelerados basados en riesgo para reducir la inercia terapéutica y mejorar resultados clínicos frente a la atención habitual.
- Reducir albuminuria rápidamente podría traducirse en menor riesgo cardiovascular y renal.
- Experiencia en insuficiencia cardíaca (ensayo STRONG-HF) muestra que atención intensiva y ajuste rápido de medicación mejora calidad de vida y reduce readmisiones/mortalidad.
- Ensayos similares en ERC podrían optimizar la implementación práctica de terapias basadas en evidencia.
La evidencia de la terapia de combinación es más fuerte en la enfermedad renal crónica diabética que en la no diabética
Conclusiones
La compleja fisiopatología que subyace al desarrollo y progresión de la ERC diabética y no diabética argumenta la necesidad de múltiples terapias basadas en la evidencia utilizadas en combinación para reducir los riesgos de por vida de insuficiencia renal, eventos cardiovasculares y mortalidad.
La evidencia de la terapia de combinación es más fuerte en la ERC diabética, con cuatro agentes probados para mejorar los resultados renales, cardiovasculares y de mortalidad. Es probable que surja un enfoque similar en la ERC no diabética, con la dimensión adicional de las terapias inmunológicas específicas de la enfermedad.
La evidencia actual sugiere efectos aditivos y posibles ventajas de seguridad con el uso combinado de las terapias disponibles, sin embargo, el trabajo adicional para determinar el tiempo, la secuencia y la intensidad óptimos de las terapias renales basadas en la evidencia ayudará a la transición del manejo de la ERC hacia una estrategia de medicina múltiple para reducir el riesgo renal y cardiovascular residual.
Se requieren múltiples terapias basadas en la evidencia usadas en combinación para reducir los riesgos de por vida de la insuficiencia renal, de los eventos cardiovasculares y la mortalidad
Enfermedad renal crónica: terapia combinada
Fuente
Neuen BL, Yeung EK, Rangaswami J, Vaduganathan M. Combination therapy as a new standard of care in diabetic and non-diabetic chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation 2025;40(1).
