Revisión que analiza el desarrollo de terapias basadas en GLP-1 para diabetes tipo 2 y obesidad, incluyendo agonistas multirreceptor y nuevas formulaciones orales orientadas a optimizar el control glucémico y el manejo del peso
Lugones Editorial©
Las aprobaciones de semaglutida y tirzepatida han marcado un punto de inflexión en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, con reducciones de peso cercanas al 15% y mejoría de comorbilidades metabólicas. A partir de este éxito, el desarrollo farmacológico se ha orientado hacia terapias incretínicas de nueva generación.
Estos agentes no solo activan el receptor de GLP-1, sino que incorporan estrategias multiagonistas dirigidas también a receptores de GIP, glucagón y amilina, potenciando mecanismos sinérgicos sobre la secreción de insulina, el control del apetito, la reducción de grasa ectópica y el gasto energético. Tanto el agonismo como el antagonismo del receptor GIP, en combinación con GLP-1, han mostrado resultados prometedores.
Aunque la modificación del estilo de vida sigue siendo fundamental para el control de la diabetes tipo 2 y la obesidad, la mayoría de los pacientes requiere terapia complementaria para lograr una pérdida de peso sostenida
Entre las moléculas en investigación se incluyen combinaciones como maridebart cafraglutida (GLP-1 + antagonismo GIPR), coagonistas de glucagón como survodutida y mazdutida, terapias basadas en amilina como CagriSema y amicretina, y agonistas triples como retatrutida (GLP-1/GIP/glucagón), con efectos metabólicos amplificados.
En paralelo, el desarrollo de agonistas del receptor GLP-1 de moléculas pequeñas y administración oral, como danuglipron y orforglipron, busca superar las limitaciones de los péptidos inyectables y mejorar la adherencia terapéutica.
Esta revisión analiza los mecanismos, el desarrollo clínico y el potencial terapéutico de estos nuevos agentes -excluyendo los ya aprobados- y discute cómo las estrategias multirreceptor y las formulaciones orales podrían redefinir el abordaje futuro de la diabetes tipo 2 y la obesidad.
Hormonas peptídicas gastroenteropancreáticas con potencial terapéutico
El desarrollo reciente se ha centrado en modificar el GLP-1 o combinarlo con otras hormonas gastrointestinales y pancreáticas para potenciar la reducción de peso y el control glucémico, minimizando efectos adversos.
Estas estrategias incluyen agonistas duales, triples y combinaciones agonista-antagonista. Los autores proponen el término “hormonas peptídicas gastroenteropancreáticas con potencial terapéutico”, que refleja con mayor precisión su origen y naturaleza biológica.
GLP-1
El GLP-1, secretado por las células L en respuesta a nutrientes, estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprime el glucagón en hiperglucemia, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce el apetito, favoreciendo la pérdida de peso. A diferencia del GIP, su efecto insulinotrópico se conserva en la diabetes tipo 2, lo que lo posiciona como un blanco terapéutico central.
Más allá de su acción pancreática, el GLP-1 ejerce efectos neuroendocrinos complejos. Se produce también en neuronas del tronco encefálico (preproglucagón) y actúa sobre múltiples regiones del sistema nervioso central, incluyendo el núcleo arcuato, áreas del tronco encefálico y circuitos mesolímbicos. La supresión del apetito depende principalmente de señalización glutamatérgica. Estudios en modelos knockout sugieren que su importancia varía según el contexto fisiológico y el tipo de interrupción del receptor.
La expresión periférica del receptor GLP-1 es limitada, lo que respalda mecanismos indirectos (señalización vagal, somatostatina mediada por células δ, interacciones metabólicas sistémicas). Además del control glucémico, los agonistas del receptor GLP-1 presentan efectos pleiotrópicos: antiinflamatorios, mejora del perfil lipídico posprandial, función endotelial y preservación de células β.
Los eventos adversos más frecuentes son gastrointestinales y generalmente transitorios. No se ha confirmado asociación causal con pancreatitis o cáncer pancreático en grandes ensayos o metaanálisis. Este conocimiento ampliado de su biología sustenta el desarrollo de terapias multiagonistas.
Además del control glucémico, los agonistas del receptor GLP-1 presentan efectos pleiotrópicos: antiinflamatorios, mejora del perfil lipídico posprandial, función endotelial y preservación de células β
GIP
El GIP, secretado por células K del intestino proximal, estimula la secreción de insulina y glucagón (especialmente en hipoglucemia) y modula el metabolismo lipídico. Inicialmente fue considerado obesogénico debido a datos en modelos animales con deficiencia de GIPR. Sin embargo, la eficacia de tirzepatida reavivó el interés en su potencial terapéutico.
El agonismo de GIPR parece ejercer efectos reductores de peso mediante acciones centrales (hipotálamo y rombencéfalo, neuronas GABAérgicas) y periféricas. No obstante, estudios en humanos no han demostrado reducción clara de la ingesta energética con GIP aislado, y persisten discrepancias entre especies.
En tejidos periféricos, sus efectos dependen del estado metabólico: puede favorecer lipogénesis en hiperinsulinemia o promover lipólisis y oxidación de ácidos grasos en resistencia a la insulina. Paradójicamente, tanto el agonismo como el antagonismo de GIPR han mostrado efectos antiobesidad en modelos preclínicos, lo que ha dado lugar a dos estrategias terapéuticas: coagonismo dual (p. ej., tirzepatida) y combinación de agonismo GLP-1 con antagonismo GIPR (maridebart cafraglutida).
Glucagón
Tradicionalmente asociado a la hiperglucemia en ayuno, el glucagón también influye en la saciedad y el gasto energético. Puede reducir la ingesta a través del eje hígado-vago-hipotálamo y aumentar el gasto energético en contextos de baja insulina.
Además, promueve β-oxidación hepática, reduce lipogénesis y participa en el eje hígado-célula α regulando el metabolismo de aminoácidos. Aunque los antagonistas del receptor de glucagón mejoran la glucemia, se han asociado con esteatosis hepática.
En cambio, los coagonistas GLP-1/glucagón combinan el aumento del gasto energético inducido por glucagón con los efectos anorexigénicos y glucorreguladores del GLP-1, configurando una estrategia terapéutica prometedora.
Amilina
La amilina (IAPP), cosecretada con insulina por células β, actúa sobre receptores formados por el receptor de calcitonina y proteínas RAMP. Reduce el apetito, retrasa el vaciamiento gástrico e inhibe el glucagón sin inducir disminución compensatoria del gasto energético.
La pramlintida demostró reducción de peso moderada. La cagrilintida, análogo de acción prolongada, mostró mayor eficacia en fase 2 y se evalúa en combinación con semaglutida (CagriSema). Nuevos agonistas duales amilina-calcitonina y combinaciones orales GLP-1/amilina (como amicretina) amplían el espectro terapéutico.
Los coagonistas GLP-1/glucagón combinan el aumento del gasto energético inducido por glucagón con los efectos anorexigénicos y glucorreguladores del GLP-1, configurando una estrategia terapéutica prometedora
PYY
El PYY, cosecretado con GLP-1 por células L, se convierte en su forma activa (PYY3-36) mediante DPP-4 y actúa sobre receptores Y2 hipotalámicos, inhibiendo neuronas NPY y activando indirectamente POMC para suprimir el apetito.
Análogos de acción prolongada se encuentran en desarrollo clínico. La administración intravenosa reduce consistentemente la ingesta, y la vía subcutánea resulta más viable clínicamente. Los niveles de PYY aumentan tras cirugía bariátrica y se correlacionan inversamente con el IMC, sugiriendo un papel en la mejoría metabólica posquirúrgica. Su combinación con GLP-1 representa una estrategia potencialmente sinérgica.
Evolución de nuevos medicamentos basados en GLP-1 para la diabetes tipo 2 y la obesidad
El desarrollo de terapias basadas en GLP-1 ha evolucionado hacia estrategias multimodales que combinan esta incretina con GIP, glucagón, amilina u otras hormonas intestinales. El objetivo es potenciar la pérdida de peso y el control glucémico mediante mecanismos complementarios. Actualmente existen agonistas orales, duales y triples en distintas fases de investigación clínica.
Agonistas orales del receptor GLP-1: moléculas pequeñas
- Semaglutida oral y optimización de dosis
La semaglutida oral requiere el potenciador de absorción SNAC para atravesar la mucosa gástrica. Aunque representa un avance en comodidad y adherencia, su biodisponibilidad absoluta es baja (~1%) y exige condiciones estrictas de administración en ayunas.
Dosis más altas (25–50 mg/día) están en evaluación para obesidad. En el ensayo STEP UP, la dosis semanal de 7,2 mg logró mayor pérdida de peso que 2,4 mg (20,7% vs. 17,5% a 72 semanas), con perfil de seguridad similar y eventos gastrointestinales como efecto adverso predominante.
- Danugliprón
Agonista oral no peptídico del GLP-1R. En fase 2b (16 semanas), 120 mg dos veces al día redujo HbA1c en –1,16% y glucosa en ayunas en –33 mg/dl frente a placebo, con pérdida de peso de hasta –4,17 kg.
Un metaanálisis confirmó su eficacia metabólica. Sin embargo, su desarrollo fue discontinuado en abril de 2025 por hepatotoxicidad.
- Orforgliprón
Molécula pequeña no peptídica que activa el GLP-1R en un sitio alostérico. No requiere potenciadores de absorción.
En fase 2 (36 semanas), produjo reducciones de peso entre –9,4% y –14,7%. En diabetes tipo 2, redujo HbA1c en –1,67% y peso en –7,4%. En fase 3 (ACHIEVE-1), disminuyó HbA1c entre –1,24% y –1,48% y peso entre –4,5% y –7,6% frente a placebo.
Los efectos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentes y dosis-dependientes. Continúa en evaluación en estudios comparativos frente a insulina glargina.
El objetivo de las terapias basadas en GLP-1 es potenciar la pérdida de peso y el control glucémico mediante mecanismos complementarios
Agonistas duales para obesidad y diabetes tipo 2
- Coagonistas GLP-1/GIP
La tirzepatida ha demostrado eficacia significativa en diabetes tipo 2 y obesidad, consolidando el concepto de coagonismo incretínico.
Otros agentes en desarrollo incluyen SCO-094, VK2735, CT-388 y DR10627. Este último mostró en modelos animales mayor reducción de peso y mejora metabólica que liraglutida, y se encuentra en fase 1.
- Agonistas GLP-1 + antagonistas GIP
. Maridebart cafraglutida (AMG 133)
Molécula biespecífica que combina un anticuerpo monoclonal anti-GIPR con un agonista GLP-1. En fase 2 (52 semanas), produjo pérdida de peso de –12% a –16% en personas sin diabetes y –8% a –12% en aquellas con diabetes tipo 2, con reducción de HbA1c hasta –1,6%. Se observó reducción preferencial de masa grasa. Los efectos gastrointestinales fueron frecuentes pero manejables con titulación progresiva. Estudios preclínicos con el antagonista GIPR AT-7687 en combinación con liraglutida mostraron mejoras metabólicas relevantes en primates.
- Coagonistas GLP-1/Glucagón
. Survodutida
Agonista dual GLP-1R/glucagón con vida media prolongada (~100 h). En fase 1 logró pérdida de peso corregida por placebo de hasta –13,8% a 16 semanas. En fase 2, más del 50% de los participantes con diabetes tipo 2 alcanzaron >5% de pérdida de peso. Además, mejoró significativamente la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Se encuentra en tres estudios fase 3 (SYNCHRONIZE).
. Mazdutida
Agonista dual semanal GLP-1/glucagón. En fase 2 en diabetes tipo 2 redujo HbA1c hasta –1,67% y peso corporal –7,1%. En obesidad, reducciones de peso entre –6,7% y –11,3% en 24 semanas. En fase 3 (GLORY-1), logró pérdida de peso de hasta –12,6% a 32 semanas, con buena tolerabilidad y eventos gastrointestinales leves a moderados.
La mazdutida, agonista dual semanal GLP-1/glucagón, en fase 2 en diabetes tipo 2 redujo HbA1c hasta –1,67% y peso corporal –7,1%.
- Combinación GLP-1/Amilina
. CagriSema
Combinación fija semanal de semaglutida (2,4 mg) y cagrilintida (2,4 mg). En fase 2 en diabetes tipo 2, redujo HbA1c en –2,18% y peso en –15,6%. En el estudio REDEFINE-1 (68 semanas), logró pérdida media de –22,7%, superior a cada componente por separado. Más del 40% alcanzó ≥25% de reducción ponderal. En REDEFINE-2, en personas con diabetes tipo 2, se observó pérdida de peso >15% a 68 semanas. Los eventos adversos gastrointestinales fueron frecuentes pero generalmente leves a moderados.
. Amicretina
Agonista dual GLP-1/amilina, disponible en formulación oral. En estudios iniciales, produjo reducción de peso dependiente de la dosis de hasta –13,1% en 12 semanas. En estudios más prolongados, alcanzó pérdidas de hasta –22% según dosis y duración. Los efectos adversos fueron predominantemente gastrointestinales.
- Agonistas triples
. Retatrutida (GIP/GLP-1/Glucagón)
Triple agonista con vida media ~6 días, que combina supresión del apetito (GLP-1/GIP) con aumento del gasto energético (glucagón).
En fase 2 en obesidad, logró reducciones de peso de hasta –17,5% a 24 semanas y altas tasas de respuesta ≥10–15%. En diabetes tipo 2, produjo pérdidas de hasta –16,9% en 36 semanas.
Los efectos adversos fueron principalmente gastrointestinales y dependientes de la dosis. Se observó aumento transitorio de la frecuencia cardíaca atribuido al componente glucagón.
Actualmente se encuentra en múltiples estudios fase 3 (TRANSCEND y TRIUMPH), incluyendo evaluación de desenlaces cardiovasculares y renales.
Efecto protector renal con nuevos medicamentos basados en GLP-1
Los agonistas del receptor GLP-1 (AR-GLP-1) han demostrado beneficios renales consistentes en ensayos cardiovasculares a gran escala. En LEADER, SUSTAIN-6 y REWIND, liraglutida, semaglutida 1,0 mg y dulaglutida, respectivamente, redujeron eventos renales, principalmente a expensas de menor progresión de albuminuria y enlentecimiento del descenso de la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe).
El ensayo FLOW, primer estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con objetivo renal primario, demostró que semaglutida 1,0 mg redujo en 24 % el riesgo de eventos renales graves (≥50 % de descenso de TFGe o muerte renal/cardiovascular) en 3533 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, y disminuyó la mortalidad por cualquier causa en 20 % durante 3,4 años de seguimiento.
En el análisis exploratorio preespecificado de SURPASS-4, tirzepatida redujo en 42 % el riesgo de un criterio renal compuesto frente a insulina glargina a 85 semanas.
Un metaanálisis reciente confirmó que los AR-GLP-1 de acción prolongada, incluida semaglutida inyectable semanal y oral, reducen eventos cardiovasculares mayores (MACE), eventos renales compuestos y mortalidad por cualquier causa en diabetes tipo 2.
En conjunto, estos hallazgos respaldan un efecto nefroprotector clínicamente relevante de semaglutida y tirzepatida en personas con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.
Consideraciones sobre sarcopenia y salud muscular
Si bien los medicamentos basados en GLP-1 han transformado el tratamiento de la obesidad, persiste la preocupación por la pérdida de masa magra y el posible riesgo de sarcopenia.
En STEP 1, la pérdida de masa magra con semaglutida representó el 45,5 % de la reducción total de peso. En SURMOUNT-1, tirzepatida mostró una pérdida de tejido magro equivalente al 34,3 % del peso perdido. En el subestudio por resonancia magnética de SURPASS-3, tirzepatida redujo el volumen muscular (–0,44 a –0,76 L), pero también disminuyó la infiltración grasa intramuscular (–0,23 a –0,44 puntos porcentuales), lo que sugiere posible mejora en la calidad muscular pese a la reducción de volumen.
La evidencia respalda la combinación de tratamiento farmacológico con entrenamiento de resistencia y una ingesta proteica adecuada (>1,2 g/kg/día) para preservar masa magra, con beneficios sostenidos hasta un año tras la discontinuación.
Entre las estrategias farmacológicas, los inhibidores de la vía miostatina/activina como bimagrumab aumentaron masa magra (3,6 %) y redujeron masa grasa (20,5 %), y se evalúan en combinación con AR-GLP-1. Otros agentes en investigación incluyen trevogrumab, garetosmab, péptidos derivados de urocortina-2 y moduladores selectivos del receptor androgénico como enobosarm.
La evaluación sistemática de fuerza y función muscular será clave para optimizar terapias basadas en GLP-1 y mitigar el riesgo de sarcopenia en tratamientos prolongados.
La evidencia respalda la combinación de tratamiento farmacológico con entrenamiento de resistencia y una ingesta proteica adecuada (>1,2 g/kg/día) para preservar masa magra
Conclusiones
Los avances recientes en terapias basadas en GLP-1 y otros receptores incretínicos han permitido alcanzar reducciones promedio de peso superiores al 20 % en algunos estudios. No obstante, existe marcada variabilidad interindividual y aún carecemos de biomarcadores predictivos de respuesta.
El objetivo terapéutico trasciende la pérdida ponderal: apunta a mejorar complicaciones asociadas a la obesidad, como progresión de prediabetes a diabetes tipo 2, enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD/MASH), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, apnea obstructiva del sueño y osteoartritis.
Las intervenciones sobre el estilo de vida siguen siendo la base del tratamiento; sin embargo, los fármacos constituyen complementos esenciales para inducir y mantener la pérdida de peso. Semaglutida y tirzepatida han establecido nuevos estándares terapéuticos, mientras que los agonistas duales y triples (GLP-1/GIP, GLP-1/glucagón, GLP-1/amilina y combinaciones triples) perfilan una eficacia aún mayor.
El desafío futuro radica en mejorar la tolerabilidad para facilitar tratamientos crónicos. Nuevos péptidos reguladores, como irisina, adropina y espexina, así como estrategias innovadoras (por ejemplo, conjugados bimodales con acción central), amplían el horizonte terapéutico.
En conjunto, la activación simultánea de múltiples receptores hormonales refleja un cambio de paradigma: abordar la obesidad como enfermedad multifactorial mediante farmacoterapia multimodal, con el potencial de redefinir su manejo global.
La clave es abordar la obesidad como una enfermedad multifactorial mediante farmacoterapia multimodal, con el potencial de redefinir su manejo global
Puntos clave
- Los nuevos fármacos basados en GLP-1 permiten reducciones de peso superiores al 20 % y mejoran el control de la diabetes tipo 2.
- Los agonistas duales y triples (GLP-1/GIP, GLP-1/glucagón, GLP-1/amilina) potencian los efectos metabólicos mediante mecanismos complementarios.
- Además del descenso ponderal, aportan beneficio cardiovascular y renal clínicamente relevante.
- La pérdida de masa magra exige estrategias de preservación muscular (ejercicio + adecuada ingesta proteica).
- La farmacoterapia multimodal perfila un nuevo paradigma en el tratamiento integral de la obesidad.
Nuevas terapias basadas en GLP-1 en diabetes tipo 2 y obesidad
Fuente
Son JW, le Roux CW, Blüher M, Nauck MA, Lim S. Novel GLP-1-based medications for type 2 diabetes and obesity. Endocr Rev 2025 Oct 7:bnaf036. Online ahead of print.
