La relación entre MASLD y la diabetes tipo 2 impulsa nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas, con foco en la medicina de precisión y el manejo del riesgo cardiometabólico
Lugones Editorial©
La enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) representa una entidad de creciente relevancia clínica por su alta prevalencia y su vinculación con enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad renal crónica y el cáncer.
La mayoría de las personas con MASLD fallece por causas cardiovasculares debido a una fisiopatología compartida con otras enfermedades cardiometabólicas. Factores como la dieta poco saludable, la disfunción del tejido adiposo, la resistencia a la insulina y la inflamación subclínica contribuyen a esta asociación. Además, el hígado esteatótico e inflamado ejerce efectos sistémicos a través de la producción aumentada de glucosa, la liberación de factores procoagulantes, dislipidemia y la secreción alterada de hepatocinas y microARN, lo que agrava el riesgo cardiovascular.
Sin embargo, existe una heterogeneidad significativa en los mecanismos que contribuyen a la progresión del MASLD, su vinculación con las enfermedades cardiometabólicas y la respuesta a los tratamientos. La pérdida de peso sigue siendo la estrategia no farmacológica más eficaz, aunque ciertos tratamientos farmacológicos que mejoran la salud hepática no se asocian necesariamente con reducción de peso e incluso pueden promover su aumento. Esta variabilidad también se refleja en los efectos sobre los factores de riesgo cardiometabólico, lo que subraya la necesidad de un enfoque personalizado en el manejo de MASLD.
MASLD representa un desafío clínico multifacético, vinculado estrechamente a la epidemia global de enfermedades metabólicas
Acerca de MASLD
MASLD afecta actualmente al 38% de la población global. Su forma progresiva, MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis), puede conducir a fibrosis avanzada, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Las nuevas nomenclaturas (MASLD y MASH) reemplazan a NAFLD y NASH, enfatizando su vínculo metabólico. Se estima que el 75% de personas con obesidad y el 69% con diabetes tipo 2 presentan MASLD.
Aproximadamente el 20% de los pacientes con MASH progresa a cirrosis descompensada. La fibrosis hepática avanzada (F3–F4) es un predictor de eventos adversos. La diabetes tipo 2 incrementa significativamente el riesgo de descompensación hepática y carcinoma hepatocelular. Menos del 10% de los pacientes con MASLD muere por causas hepáticas; la mayoría fallece por enfermedad cardiovascular o cáncer extrahepático.
La tasa de mortalidad específica de la causa agrupada en personas con MASLD
Mecanismos fisiopatológicos
MASLD comparte múltiples mecanismos con otras enfermedades metabólicas: resistencia a la insulina, inflamación subclínica, lipogénesis de novo, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo. Se suma la disfunción del tejido adiposo y la participación del microbioma intestinal.
A nivel hepático, se han identificado variantes genéticas (PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, HSD17B13, GCKR) asociadas a esteatosis y progresión a MASH/carcinoma, con efectos diferenciados sobre el riesgo cardiovascular.
Principales vías que inducen MASLD y su asociación con la resistencia a la insulina, la adiposidad, la dislipidemia, la diabetes tipo 2, la enfermedad cardiovascular, el MASH y la fibrosis
Subtipos de MASLD
Se proponen tres subtipos fisiopatológicos principales:
- MASLD con componente genético dominante, asociado a progresión hepática pero no a enfermedad cardiovascular.
- MASLD con lipogénesis hepática de novo elevada, vinculado a obesidad, hiperglucemia y riesgo cardiometabólico.
- MASLD con disfunción adiposa dominante, frecuente en pacientes magros, asociado a lipodistrofia y mayor mortalidad global, independiente del IMC.
Estudios de agrupamiento han identificado subtipos clínico-metabólicos con distintos perfiles de riesgo y evolución. Algunos subgrupos presentan riesgo hepático elevado sin riesgo cardiovascular, y viceversa. Modelos basados en datos clínicos, laboratorio y genética permiten distinguir fenotipos específicos que podrían responder diferencialmente a terapias.
Tratamientos farmacológicos
Asociados a pérdida de peso
- Agonistas del receptor GLP-1 (liraglutida, semaglutida): muestran resolución de MASH sin empeoramiento de fibrosis.
- Agonistas duales GLP-1/GIP (tirzepatida): mejoran MASH y fibrosis con superioridad a GLP-1 solos.
- Agonistas triples GLP-1/GIP/glucagón (retatrutida): reducen sustancialmente la grasa hepática, en evaluación histológica.
Sin efecto sobre peso corporal
- Análogos de FGF-21 (pegozafermina, efruxifermina): muestran beneficio en MASH y fibrosis sin cambios en glucemia o peso.
- Resmetirom (agonista THR-β): aprobado en EE.UU. para MASH con fibrosis; mejora histológica sin modificar peso ni HbA1c.
Asociados al aumento de peso
- Pioglitazona (PPARγ): eficacia en MASH y fibrosis avanzada, pero con ganancia ponderal; recomendada en pacientes seleccionados.
- Agonistas pan-PPAR (lanifibranor): muestran beneficios histológicos y metabólicos, aunque con incremento de peso corporal.
La diabetes tipo 2 incrementa significativamente el riesgo de descompensación hepática y carcinoma hepatocelular
Manejo de pacientes con MASLD según la heterogeneidad en su patogénesis y riesgo cardiometabólico
Se recomiendan modificaciones de estilo de vida que se centran en una dieta más saludable, aumento de la actividad física y reducción de peso para todos los pacientes, y se puede recomendar farmacoterapia o cirugía bariátrica a pacientes individuales en función de la gravedad de su enfermedad y comorbilidades.
Desafortunadamente, aún no existen métodos establecidos para detectar fácilmente los diferentes patomecanismos principales que contribuyen a MASLD y categorizar a los pacientes en respectivos grupos o grupos.
Hasta la fecha, las directrices médicas no recomiendan las pruebas genéticas para el riesgo de MASLD porque faltan datos sobre cómo la respuesta a la terapia, incluida la modificación del estilo de vida, está influenciada por variantes genéticas conocidas. Debido a que es poco probable que el trasfondo genético de la enfermedad influya considerablemente en la respuesta a la terapia con respecto al fenotipo hepático, el menor riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con un fuerte componente genético hepático de MASLD podría no ser relevante.
En cambio, el mayor riesgo de MASH, cirrosis y carcinoma hepatocelular en pacientes con algunas de las variantes de riesgo genético para MASLD, justifica el uso del tratamiento farmacológico más efectivo para disminuir la inflamación hepática y la fibrosis en estos pacientes.
En personas con MASLD con un fuerte componente metabólico relacionado con la lipogénesis hepática de novo, la principal intervención podría ser la modificación de la dieta y el aumento del ejercicio
En personas con MASLD con un fuerte componente metabólico relacionado con la lipogénesis hepática de novo, en particular con la sobrenutrición y la desnutrición, la principal intervención podría ser la modificación de la dieta, en particular la disminución de la ingesta de glucosa y fructosa y el aumento del ejercicio. Si no se logra una pérdida de peso suficiente, se recomienda la cirugía bariátrica o el uso de agonistas de los receptores hormonales monoincretínicos o multiincretínicos.
Este tratamiento también podría reducir considerablemente el elevado riesgo cardiometabólico en estas personas. Dado que estos pacientes suelen presentar resistencia grave a la insulina, dislipidemia y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular e insuficiencia cardíaca, se debe implementar de forma temprana un tratamiento específico para la diabetes tipo 2 que evalúe los parámetros de riesgo cardiometabólico.
Principales causas metabólicas, consecuencias y enfoques de tratamiento para personas con MASLD
El tratamiento de MASLD debería adaptarse según los subfenotipos metabólicos.
- En pacientes delgados con MASLD, donde la disfunción del tejido adiposo predomina, las intervenciones en el estilo de vida pueden no ser suficientes, y se perfilan como opciones prometedoras los agonistas de PPAR, FGF-21 y los receptores multiincretina.
- En casos asociados a diabetes tipo 2 con hiperglucemia e hiperinsulinemia, el enfoque debe centrarse en estrategias antidiabéticas, como los inhibidores de SGLT2, identificando fenotipos extremos.
- Para MASLD con obesidad, la pérdida de peso mediante cambios en el estilo de vida, cirugía bariátrica o terapias incretínicas sigue siendo el eje del tratamiento.
- En cambio, los pacientes con fenotipo tipo lipodistrofia se beneficiarían de fármacos que mejoran la función del tejido adiposo y la oxidación de lípidos ectópicos.
- Finalmente, las terapias combinadas emergen como alternativas eficaces para reducir complicaciones hepáticas y cardiometabólicas.
Principales enfoques de tratamiento metabólico para personas con obesidad y peso normal y MASLD
Conclusiones
La epidemia mundial de MASLD y su estrecha relación patogénica y predictiva con las enfermedades no transmisibles de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la obesidad y la diabetes tipo 2, permiten la inclusión de MASLD como una nueva enfermedad no transmisible.
Por lo tanto, el conocimiento obtenido de la investigación en las enfermedades no transmisibles establecidas, también debe implementarse en el campo de la investigación y la terapia de MASLD.
Entre este conocimiento se encuentra la idea de la implementación de la medicina de precisión en MASLD, como está en curso para otras enfermedades no transmisibles. Actualmente no hay suficiente evidencia para la implementación de la medicina de precisión para la predicción de riesgos, la prevención y el tratamiento de MASLD.
Debido a que existe una considerable heterogeneidad en la patogénesis de MASLD, es probable que la medicina de precisión pueda implementarse para la predicción y el tratamiento de riesgos futuros, particularmente relacionados con las causas y consecuencias cardiometabólicas de MASLD.
Se espera que el análisis clínico, de laboratorio y genético de los pacientes que responden y de los que no responden a las terapias MASLD emergentes proporcionen más orientación en el futuro.
MASLD representa un desafío clínico multifacético, vinculado estrechamente a la epidemia global de enfermedades metabólicas.
MASLD y diabetes
Fuente
Stefan N, Yki-Järvinen N, Neuschwander-Tetri BA. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: heterogeneous pathomechanisms and effectiveness of metabolism-based treatment. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2025;13.
