Dengue y su relación con la piel

Trabajo de revisión que analiza la dinámica relación entre el virus del dengue y la respuesta inmune innata de la piel humana

Lugones Editorial©

El virus del dengue (DENV) es una amenaza mundial que pone en riesgo de infección a la mitad de la población mundial. Cuando un mosquito se alimenta de sangre, el virus se deposita en las capas dérmica y epidérmica de la piel humana, infectando una variedad de células permisivas, incluidos los queratinocitos, las células de Langerhans, los macrófagos, las células dendríticas dérmicas, los fibroblastos y los mastocitos.

En respuesta a la infección, la piel despliega una serie de mecanismos de defensa para inhibir la replicación viral y evitar la diseminación. Los péptidos antimicrobianos, los receptores de reconocimiento de patrones y las citocinas inducen una cascada de señalización para aumentar la transcripción y la traducción de genes proinflamatorios y antivirales.

Cuando un mosquito se alimenta de sangre, el virus se deposita en las capas dérmica y epidérmica de la piel humana

Paradójicamente, este entorno inflamatorio recluta células mononucleares residentes en la piel que se infectan y migran fuera de la piel, propagando el virus por todo el huésped. Los detalles de las interacciones entre el virus y el huésped en el microambiente cutáneo siguen siendo poco claros, en parte debido al limitado volumen de investigaciones centradas en el virus del dengue en la piel humana.

Con el aumento de la globalización, el movimiento humano y el cambio climático, el Aedes aegypti se ha propagado a más de 160 países

El Aedes aegypti como vector de arbovirus

El mosquito Aedes aegypti es el principal vector del virus del dengue, así como de los virus de la fiebre amarilla, la chikungunya y el zika. Se cree que estos mosquitos se originaron en el África subsahariana, pero con el aumento de la globalización, el movimiento humano y el cambio climático, el Aedes aegypti se ha propagado a más de 160 países.

Los estudios de modelado global han revelado que los cambios ambientales han llevado a un aumento global de la idoneidad, que se proyecta que aumentará el número de generaciones de mosquitos en 2050 en un 17%. Esto enfatiza la necesidad de investigación en terapias, desarrollo de vacunas y control de vectores para los arbovirus, ya que son una amenaza creciente para la salud pública.

El Aedes aegypti se ha adaptado a vivir en áreas de alta densidad poblacional donde el agua estancada y la sangre para la reproducción están fácilmente disponibles

Esta especie se ha adaptado a vivir en áreas de alta densidad poblacional donde el agua estancada y la sangre para la reproducción están fácilmente disponibles. A medida que el Aedes aegypti inserta la probóscide en la piel, los estiletes penetran y buscan vasos sanguíneos mientras liberan saliva simultáneamente, en un proceso conocido como sondaje. Para promover la alimentación de sangre, la saliva depositada induce edema a través de la producción de histamina y secreta proteínas para aumentar el flujo sanguíneo.

Por ejemplo, la sialoquinina es un vasodilatador y el inhibidor de FXa previene la coagulación. Se ha demostrado que la sialoquinina influye en la inmunidad innata cutánea al cambiar de una respuesta celular antiviral mediada por TH1 a una respuesta humoral mediada por TH2. Si bien se cree que esto evolucionó en los humanos para inducir la reparación de tejidos y prevenir infecciones por patógenos extracelulares oportunistas, crea un entorno ideal para que los virus infecten.

Es fundamental incentivar el desarrollo de vacunas y el control de vectores para los arbovirus, ya que son una amenaza creciente para la salud pública

Vasculitis cutánea por dengue

Respuestas inmunitarias a las infecciones virales en la piel

La piel tiene un complejo repertorio de defensas inmunitarias para combatir la amplia gama de patógenos que encuentra. Esto requiere que la respuesta inmune cutánea innata tenga la capacidad de responder ampliamente, y comunicarse y reclutar simultáneamente la respuesta adaptativa a cualquier microbio invasor. En el caso del virus del dengue, hay tres clases primarias de inmunidad innata en la piel.

Péptidos antimicrobianos. Son los primeros componentes clave de la defensa antiviral cutánea. Hay dos categorías principales de AMP, incluyendo catelicidinas, como LL-37, y defensinas α/β. En condiciones normales, la piel humana produce constitutivamente AMP, pero cuando se produce la estimulación por daño tisular o invasión de patógenos, esa producción aumenta significativamente. Este equilibrio entre la producción constitutiva y el aumento de la producción es imperativo, ya que producir demasiado o muy poco está asociado con varias afecciones de la piel como la rosácea o la psoriasis. Cuando el virus del dengue se trata previamente o se expone simultáneamente a LL-37, reduce significativamente la infección y las copias del genoma del ARN viral en los macrófagos y las células Vero.

En respuesta a la infección, la piel despliega una serie de mecanismos de defensa para inhibir la replicación viral y evitar la diseminación

Receptores de reconocimiento de patrones. Son otro mecanismo de defensa vital en la piel. Los PRR son receptores codificados genéticamente que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos e inician una cascada de eventos de señalización para activar respuestas inmunes antivirales. Aunque la piel expresa casi todos los PRR, para las infecciones por DENV, los receptores similares a Toll (TLR), los receptores similares a RIG-I y la sintasa cíclica-GMP-AMP (cGAS) son los más cruciales. La señalización a través de estos sensores conduce al reclutamiento de factores de transcripción, conocidos como factores reguladores de interferón (IRF), que pueden unirse a elementos de respuesta estimulados por interferón e inducir la transcripción de interferones tipo I (IFN) y algunos genes estimulados por IFN (ISG).

Esquema de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) involucrados en la detección viral intracelular y la señalización aguas abajo.

Citoquinas. La pieza final del sistema de defensa cutánea son las proteínas solubles que median la comunicación célula con célula. El término citoquina abarca una gran familia de proteínas que pueden ser secretadas por las células para modular la señalización inmune autocrina o paracrina. Esto incluye interleucinas, quimiocinas e IFN. Las interleucinas modulan la respuesta inflamatoria, las quimiocinas reclutan las células inmunitarias en el sitio de la infección y las IFN inducen una respuesta antiviral. El equilibrio entre estos tres es crucial, ya que las respuestas desreguladas pueden resultar en enfermedad. La sobreestimulación de las citoquinas al principio de la respuesta al virus del dengue, conocida como tormenta de citoquinas, es un sello distintivo de una enfermedad grave. Esta respuesta inmune sistémica hiperactiva abruma al sistema inmunológico y resulta en una patología inmunomediada, enfatizando aún más la importancia de una respuesta equilibrada.

La sobreestimulación de las citoquinas al principio de la respuesta al virus del dengue, conocida como tormenta de citoquinas, es un sello distintivo de una enfermedad grave

Conclusiones

Se estima que aproximadamente la mitad de la población mundial está en riesgo de contraer dengue. La transmisión viral y el establecimiento de la infección ocurren en la piel después de la picadura del mosquito, y las respuestas inmunitarias cutáneas tempranas pueden ser el factor determinante para que una infección se controle o se propague al resto del cuerpo.

Otros estudios utilizando células de la piel humana y explantes podrían ayudar a probar hipótesis en torno a lo que hace que algunos pacientes, pero no otros, progresen a una enfermedad grave. Los factores genéticos del huésped y los polimorfismos de un solo nucleótido en genes innatos, muchos de los cuales son activos en la inmunidad de la piel, se han asociado con la señalización inmune desregulada y un mayor riesgo de gravedad de la enfermedad.

La sobreactivación de la cascada del complemento en respuesta a las infecciones primarias y secundarias por DENV también se ha implicado como un marcador para el dengue grave. Tanto los factores genéticos del huésped como la activación del complemento podrían estudiarse utilizando estos modelos de piel humana para evaluar su papel en la desregulación inmune.

Al investigar las primeras interacciones virus-huésped en el entorno cutáneo, se pueden identificar objetivos potenciales para el desarrollo futuro de terapias para prevenir la enfermedad grave del dengue.

Las respuestas inmunitarias cutáneas tempranas pueden ser el factor determinante para que una infección se controle o se propague al resto del cuerpo

Manifestaciones cutáneas del dengue