Una revisión reciente analiza cómo las nuevas terapias basadas en hormonas enteropancreáticas podrían redefinir el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2 mediante la activación simultánea de múltiples vías metabólicas
Lugones Editorial©
Las nuevas terapias hormonales para obesidad están modificando rápidamente el panorama terapéutico de una enfermedad que continúa siendo uno de los principales desafíos de salud global. En particular, el desarrollo de agentes basados en hormonas enteropancreáticas marcó un punto de inflexión en el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2, al demostrar reducciones de peso clínicamente significativas junto con mejoras en múltiples parámetros cardiometabólicos.
El rápido avance de las terapias basadas en incretinas impulsó además una nueva generación de estrategias farmacológicas dirigidas a múltiples vías metabólicas complementarias. Entre ellas se incluyen agonistas duales y triples, análogos de amilina y otros agentes multimodales en investigación, diseñados para abordar la complejidad biológica de la obesidad mediante mecanismos combinados sobre el apetito, la homeostasis energética y la adiposidad.
A su vez, las nuevas formulaciones orales e inyectables de acción prolongada podrían mejorar la adherencia terapéutica y ampliar el acceso al tratamiento. En este contexto, una revisión reciente tuvo como objetivo proporcionar una actualización integral sobre las terapias actuales basadas en hormonas enteropancreáticas y los tratamientos emergentes, con énfasis en sus mecanismos de acción, eficacia clínica e implicancias potenciales para abordar la epidemia global de obesidad.
Asimismo, el trabajo analiza estrategias que van más allá de las terapias dirigidas a una sola hormona, incluyendo enfoques multimodales, formulaciones innovadoras y su integración en el manejo crónico de la obesidad. Para ello, los autores incluyeron datos provenientes de estudios fase 2 y fase 3 de nuevos agentes con resultados relacionados con pérdida de peso.
La obesidad sigue siendo un gran desafío de salud mundial. Sin embargo, la aparición de terapias altamente efectivas basadas en incretinas ha marcado un punto de inflexión en su manejo
Agonistas del receptor GLP-1: semaglutida y nuevos agentes en desarrollo
El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) es una hormona incretina intestinal que estimula la secreción de insulina, disminuye el glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce el apetito. Sobre esta vía se desarrollaron múltiples terapias para obesidad, entre ellas la semaglutida, uno de los agentes con mayor evidencia clínica disponible hasta el momento.
Los estudios fase 3 STEP demostraron que la semaglutida subcutánea 2,4 mg/semana produjo una reducción de peso de hasta 14,9% a las 68 semanas en adultos con obesidad o sobrepeso, frente al 2,4% con placebo. Además, más del 50% de los participantes alcanzó una pérdida de peso superior al 15%. En personas con DM2, la pérdida de peso fue menor, aunque acompañada por reducciones significativas de HbA1c. La combinación con intervenciones intensivas sobre el estilo de vida permitió alcanzar descensos ponderales cercanos al 16%.
Mecanismos predominantes de acción de las hormonas enteropancreáticas dirigidas en la farmacoterapia de la obesidad de nueva generación
El ensayo STEP UP evaluó una dosis mayor de semaglutida (7,2 mg/semana), asociada con una pérdida de peso de hasta 18,7%, superior a la observada con 2,4 mg/semana. Más allá del descenso de peso, la semaglutida mostró beneficios cardiovasculares, renales y hepáticos, incluyendo reducción de eventos cardiovasculares mayores, mejoría funcional en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, beneficios en enfermedad renal crónica y mayores tasas de resolución de esteatohepatitis.
Los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, principalmente náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, generalmente de intensidad leve a moderada y dependientes de la dosis. También se describieron eventos biliares poco frecuentes y mayor incidencia de disestesia con dosis elevadas.
Entre los nuevos agonistas GLP-1 en investigación se destaca la ecnoglutida, un agonista sesgado del receptor GLP-1 que favorece la señalización mediada por cAMP. En el estudio fase 3 SLIMMER, realizado en China, la ecnoglutida semanal logró pérdidas de peso de hasta 13,2% a las 40 semanas, con un perfil de seguridad similar al de otros agonistas GLP-1.
También avanzan las formulaciones orales de GLP-1, diseñadas para mejorar la adherencia y ampliar el acceso al tratamiento. En los estudios OASIS, la semaglutida oral diaria alcanzó reducciones de peso de hasta 15,1% en adultos con obesidad y de 14,3% en personas con DM2. Los eventos adversos fueron predominantemente gastrointestinales y dependientes de la dosis.
Otro agente oral en desarrollo es orforglipron, un agonista no peptídico del receptor GLP-1 con biodisponibilidad oral elevada y sin requerimiento de ayuno. En el estudio fase 3 ATTAIN-1, orforglipron logró pérdidas de peso de hasta 11,2% a las 72 semanas, junto con mejorías en factores de riesgo cardiometabólico y composición corporal. En participantes con DM2 también se observaron reducciones significativas de HbA1c. Su perfil de seguridad fue consistente con el de la clase GLP-1.
La terapia basada en la incretina demuestra una pérdida de peso sustancial, al tiempo que mejora los resultados cardiometabólicos, renales, hepáticos y funcionales
Agonistas duales GLP-1/GIP y nuevas estrategias multimodales
El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es otra hormona incretina intestinal que actúa en forma complementaria al GLP-1. Además de sus efectos sobre la secreción de insulina, la activación del receptor GIP en el sistema nervioso central contribuye a disminuir el apetito y la ingesta alimentaria.
La tirzepatida, agonista dual de GLP-1 y GIP, mostró resultados destacados en la serie de estudios SURMOUNT. En SURMOUNT-1, la administración semanal de tirzepatida produjo pérdidas de peso de hasta 20,9%, con más de la mitad de los participantes alcanzando reducciones superiores al 20% del peso corporal. En personas con DM2 también se observaron importantes disminuciones de HbA1c.
El estudio SURMOUNT-5 comparó tirzepatida con semaglutida, mostrando una mayor reducción ponderal con tirzepatida (-20,2% versus -13,7%). Además del descenso de peso, la tirzepatida mostró beneficios en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, esteatohepatitis y apnea obstructiva del sueño. Los efectos adversos fueron similares a los observados con semaglutida, predominantemente gastrointestinales.
Entre los nuevos agonistas duales en investigación se encuentra VK-2735, que en el estudio fase 2 VENTURE logró pérdidas de peso de hasta 14,7% en 13 semanas en adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes. La mayoría de los participantes alcanzó reducciones superiores al 5% del peso corporal.
Otra estrategia en investigación combina agonismo GLP-1 con antagonismo del receptor GIP. Maridebart cafraglutide (MariTide), un conjugado de acción prolongada administrado en forma mensual, mostró pérdidas de peso de hasta 16,2% en personas con obesidad y hasta 12,3% en individuos con obesidad y DM2. Los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales y dependientes de la estrategia de escalada de dosis.
Nuevos agonistas enteropancreáticos para obesidad
Además de las terapias basadas en GLP-1, se están desarrollando nuevos agentes dirigidos a múltiples vías hormonales involucradas en el apetito, el gasto energético y el metabolismo. Entre ellos se encuentran los agonistas duales GLP-1/glucagón y los triagonistas GLP-1/GIP/glucagón, diseñados para potenciar la pérdida de peso mediante mecanismos complementarios.
El glucagón aumenta el gasto energético, la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos hepáticos. Combinado con GLP-1, permite potenciar la reducción de peso manteniendo el control glucémico.
La mazdutida, agonista dual GLP-1/glucagón, logró pérdidas de peso de hasta 14% a las 48 semanas en el estudio fase 3 GLORY-1, además de mejorías en HbA1c en personas con DM2. Los efectos adversos fueron principalmente gastrointestinales. Resultados similares se observaron con survodutida, que alcanzó reducciones de peso de hasta 14,9% a las 46 semanas en estudios fase 2. Otros agentes duales, como pemvidutida y efinopegdutida, continúan en investigación, especialmente por su potencial impacto en enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica.
Además de las terapias basadas en GLP-1, se están desarrollando nuevos agentes dirigidos a múltiples vías hormonales involucradas en el apetito, el gasto energético y el metabolismo
Retatrutida y terapias triples
La retatrutida es un triagonista que activa simultáneamente los receptores GLP-1, GIP y glucagón. En estudios fase 2 produjo pérdidas de peso de hasta 25,2% a las 48 semanas, una de las mayores reducciones observadas hasta el momento con terapias farmacológicas para obesidad. Los efectos adversos fueron principalmente gastrointestinales y dependientes de la dosis. Datos preliminares del programa fase 3 TRIUMPH sugieren reducciones cercanas al 29% en personas con obesidad y osteoartritis de rodilla.
Terapias basadas en amilina
La amilina es una hormona co-secretada con insulina que retrasa el vaciamiento gástrico y promueve saciedad. Sobre esta vía se desarrollaron nuevos análogos de acción prolongada para obesidad.
La cagrilintida mostró pérdidas de peso de hasta 10,6% en estudios fase 2, mientras que la eloralintida alcanzó reducciones de hasta 17,5% a las 48 semanas. Los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales.
Las combinaciones hormonales también mostraron resultados destacados. La asociación de cagrilintida y semaglutida (CagriSema) logró una pérdida de peso de 20,4% a las 68 semanas, superior a cualquiera de los agentes por separado. Por su parte, la amicretina, agonista con actividad sobre receptores GLP-1, amilina y calcitonina, alcanzó pérdidas de peso de hasta 24,3% en estudios iniciales.
Inhibidores de la vía miostatina-activina: impacto sobre composición corporal
Los inhibidores de la vía miostatina-activina (MAPS) representan una estrategia diferente a las terapias basadas en incretinas. Estos agentes bloquean el receptor de activina tipo II (ActRII), promoviendo simultáneamente reducción de masa grasa y aumento o preservación de masa muscular magra.
El principal agente en desarrollo es bimagrumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra ActRII. En un estudio fase 2 realizado en personas con obesidad y DM2, el tratamiento redujo la masa grasa total en un 20,5%, aumentó la masa magra en un 3,6% y produjo una pérdida de peso de 6,5% a las 48 semanas. Además, se observaron mejorías en HbA1c.
Datos preliminares del estudio BELIEVE mostraron que la combinación de bimagrumab y semaglutida alcanzó pérdidas de peso cercanas al 20% con preservación relativa de la masa muscular. Otras combinaciones con agonistas incretínicos continúan en evaluación clínica.
Las terapias emergentes, incluidos los agonistas triples, los análogos de amilina y los inhibidores de la vía de la miostatina-activina, se dirigen a vías hormonales y metabólicas complementarias y pueden mejorar aún más la pérdida de peso y los resultados de la composición corporal
Recuperación de peso y mantenimiento a largo plazo
Los estudios disponibles muestran que la interrupción de la farmacoterapia para obesidad suele asociarse con recuperación significativa del peso corporal. En los estudios STEP y SURMOUNT, los participantes que suspendieron semaglutida o tirzepatida recuperaron parte importante del peso perdido, mientras que quienes continuaron el tratamiento mantuvieron o profundizaron la reducción ponderal.
Estos hallazgos refuerzan el concepto de obesidad como enfermedad crónica y recurrente. Las terapias basadas en incretinas actúan sobre múltiples mecanismos fisiopatológicos relacionados con hambre, saciedad, vaciamiento gástrico y regulación energética, pero la evidencia actual indica que funcionan como tratamientos sostenidos más que como curas definitivas.
Conclusiones
Los autores destacan que la aparición de terapias enteropancreáticas altamente efectivas modificó de manera sustancial el tratamiento de la obesidad. Los agonistas basados en incretinas y las nuevas estrategias multimodales demostraron pérdidas de peso relevantes y sostenidas, junto con beneficios cardiometabólicos en condiciones como DM2, enfermedad renal crónica y enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica.
La revisión subraya además que el desarrollo de agonistas duales, triples y otras terapias dirigidas a múltiples vías hormonales representa un cambio hacia abordajes más alineados con la complejidad biológica de la obesidad como enfermedad crónica. Según los autores, estas nuevas estrategias podrían tener impacto no solo a nivel individual, sino también sobre la epidemia global de obesidad si logran implementarse de manera amplia y sostenida.
No obstante, persisten desafíos importantes. La seguridad a largo plazo, la duración óptima del tratamiento y las estrategias de mantenimiento todavía requieren mayor evidencia. Asimismo, el costo, el acceso desigual y las limitaciones de cobertura continúan siendo barreras relevantes para su incorporación en la práctica clínica habitual. En este contexto, los autores concluyen que el verdadero impacto de estas terapias dependerá tanto de su eficacia farmacológica como de su integración dentro de modelos de atención crónica, sostenibles y equitativos.
El éxito a largo plazo de las nuevas terapias para la obesidad dependerá de la adherencia sostenida, el acceso equitativo y la integración efectiva en los marcos de manejo de enfermedades crónicas
Nuevas terapias hormonales para obesidad
Fuente
Bassatne A, Rizo I. Future directions in the medical treatment of obesity: a narrative review. Advances in Therapy 2026.
