La desdiferenciación de la célula β emerge como un mecanismo clave en la progresión de la diabetes tipo 2. Nuevas estrategias dirigidas a revertir este proceso, recuperar la función de las células β y desarrollar terapias de reemplazo abren el camino hacia tratamientos modificadores de la enfermedad
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Durante décadas se consideró que la pérdida progresiva de la función de las células β en la diabetes tipo 2 era consecuencia de un daño irreversible. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren un cambio de paradigma: muchas células β no desaparecen, sino que atraviesan un proceso de desdiferenciación que les hace perder su identidad y su capacidad de secretar insulina. Lo más prometedor es que este proceso podría ser reversible, abriendo la puerta al desarrollo de tratamientos modificadores de la enfermedad.
En este contexto, la identificación de nuevos blancos terapéuticos, como la enzima ALDH1A3, y el avance de estrategias de reemplazo celular representan algunas de las líneas de investigación más innovadoras para recuperar la función de las células β y cambiar el curso natural de la diabetes.
Estrategias dirigidas a revertir la desdiferenciación, preservar la identidad celular y promover la regeneración podrían modificar la evolución de la enfermedad más allá del control glucémico
Introducción
La diabetes tipo 2 (DM2) se caracteriza por la disfunción de las células β pancreáticas y por alteraciones en su masa. Entre las manifestaciones de esta insuficiencia se incluyen una capacidad limitada para aumentar la masa de células β, un incremento de la secreción de glucagón y de la masa de células α, una progresión rápida de la enfermedad incluso ante elevaciones modestas de la glucemia y una respuesta limitada en el tiempo a los distintos tratamientos disponibles.
En este escenario, una de las preguntas centrales es si la insuficiencia de las células β puede revertirse. Comprender los mecanismos responsables de la disfunción de las células de los islotes resulta esencial para desarrollar intervenciones modificadoras de la enfermedad, basadas en mecanismos fisiopatológicos, con efectos duraderos y seguras.
Etapas en la falla de las células β y efectores potenciales
En una primera etapa, las células β presentan un deterioro característico de la secreción de insulina inducida por glucosa y la activación de genes normalmente reprimidos (“genes no permitidos”). Posteriormente se produce un cambio metabólico que favorece el uso de acetil-CoA derivado de lípidos como fuente para la fosforilación oxidativa mitocondrial y, finalmente, una pérdida progresiva de las características propias de las células β diferenciadas, acompañada por la activación de un programa similar al de las células progenitoras.
Este proceso se observa en los islotes pancreáticos de pacientes con DM2, como demuestran diversos estudios realizados en individuos de diferentes orígenes genéticos y étnicos. Estos hallazgos sugieren que, pese a las diferencias entre especies, los mecanismos fundamentales que regulan la función y la insuficiencia de las células β están ampliamente conservados.
ALDH1A3: un nuevo blanco terapéutico en la diabetes tipo 2
La activación de la enzima aldehído deshidrogenasa 1A3 (ALDH1A3) constituye uno de los eventos más tempranos de la desdiferenciación de las células β y se ha observado de forma consistente en distintos modelos experimentales y en islotes pancreáticos humanos. Por ello, los investigadores evaluaron si ALDH1A3 era simplemente un marcador de la progresión de la enfermedad o si participaba activamente en la disfunción de las células β.
- La reversión de ALDH1A3 mejora la función de las células β
Mediante estudios en ratones db/db, los autores demostraron que la mejoría del metabolismo de la glucosa se asoció con una disminución de la expresión de ALDH1A3 y con la recuperación de la función de las células β. Estos hallazgos indican que la desdiferenciación puede revertirse, al menos durante las etapas iniciales de la enfermedad.
ALDH1A3 en función de células β. A) Una estrategia para rastrear células que expresan ALDH1A3 de linaje. Se administra un pulso de tamoxifeno para etiquetar las células que expresan ALDH1A3. A partir de entonces, los animales son alimentados ad lib o alimentados en pareja con db/ + como controles durante 4 semanas. Las células de los islotes se incuban con AldeRed, luego se clasifican según GFP y fluorescencia roja. B) ipGTT en ratones db/db/Aldh1a3-YFP después de la alimentación en pareja (n = 6 en cada subgrupo). Perfiles de citometría de flujo C-D-E) y porcentajes relativos de células b que recuperan (A-) y fallan (AA) después de la alimentación en pareja
- Un objetivo con potencial farmacológico
Para determinar si ALDH1A3 desempeña un papel causal en la DM2, los investigadores inactivaron selectivamente esta enzima en células β. Como resultado, observaron una normalización de la glucemia en ayunas, una reducción de aproximadamente el 50 % de la excursión glucémica durante la prueba de tolerancia a la glucosa, un aumento cercano al 50 % de la secreción de insulina dependiente de glucosa y la restauración de marcadores característicos de células β funcionales, como insulina y PDX1.
Además, un inhibidor específico de ALDH1A3 redujo significativamente la glucemia y aumentó la secreción de insulina en modelos animales de diabetes y en islotes provenientes de donantes con DM2. Según los autores, otras variantes de estos compuestos ya completaron los estudios de seguridad y toxicidad y se prevé el inicio de ensayos clínicos de fase 1 en pacientes con DM2, lo que posiciona a ALDH1A3 como un prometedor blanco terapéutico.
Reprogramación de células intestinales para producir insulina
En la diabetes tipo 1 (DM1), la restauración de la producción de insulina continúa siendo uno de los principales objetivos terapéuticos. En este contexto, los autores demostraron que un subgrupo de células epiteliales intestinales puede reprogramarse para adquirir características de las células β pancreáticas.
La inhibición del factor de transcripción FoxO1, mediante estrategias genéticas o farmacológicas, permitió convertir células enteroendocrinas en células similares a las β, capaces de producir y secretar insulina en respuesta a la glucosa. En modelos experimentales de DM1, estas células lograron restaurar la producción de insulina y normalizar la glucemia.
Inhibición combinada de FoxO/Notch. A) Durante la diferenciación de las células madre intestinales, la inhibición de la señalización de Notch conduce a la activación de la diferenciación de Math1, Neurog3 y EEC. B) Al combinar un inhibidor de Notch con un inhibidor de FoxO1 (FBT), se aumentó el número de células preparadas para la conversión a células productoras de insulina (1-3%)
- Un enfoque con potencial traslacional
Los investigadores comprobaron que esta estrategia también puede aplicarse en organoides intestinales humanos y evaluaron nuevos inhibidores de FoxO1 desarrollados para reproducir el efecto de la inactivación genética. En distintos modelos murinos de diabetes insulinodeficiente, estos compuestos promovieron la generación de células productoras de insulina y mejoraron el control glucémico.
Además, la combinación de inhibidores de FoxO1 con fármacos dirigidos a las vías de Notch o TGF-β incrementó la conversión de células intestinales hacia un fenotipo similar al de las células β.
Según los autores, las células epiteliales intestinales presentan una elevada capacidad de renovación y podrían ser menos susceptibles a la autoinmunidad que destruye las células β pancreáticas. Estas características podrían convertirlas en una alternativa prometedora frente a las estrategias convencionales de reemplazo celular para el tratamiento de la DM1.
Conclusiones
A pesar de la disponibilidad de agentes antidiabéticos cada vez más potentes y duraderos, así como de los avances en el monitoreo continuo de la glucosa y los sistemas automatizados de administración de insulina, la proporción de personas con DM que alcanza los objetivos de HbA1c se ha mantenido prácticamente estable, mientras que persisten importantes necesidades terapéuticas no cubiertas en la DM1.
En este escenario, continúa siendo necesario desarrollar tratamientos modificadores de la enfermedad que permitan estabilizar o incluso lograr la remisión de la DM. En ese sentido, los autores destacan que sus investigaciones continúan enfocadas en el desarrollo de estrategias dirigidas a preservar, recuperar o reemplazar la función de las células β.
Diabetes tipo 2: desdiferenciación de la célula beta
Fuente
Accili D, Du W, Kitamoto T, McKimpson W, et al. Investigational treatments of β-cell failure and replacement. Diabetol Int. 2026;17(2):25.
