Estudio clínico aleatorizado que compara la combinación de dapagliflozina y linagliptina frente a dapagliflozina y vildagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 previamente tratados con metformina, demostrando eficacia glucémica adecuada y un perfil de seguridad favorable sin aumento de hipoglucemias
Lugones Editorial©
Los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) comúnmente inician tratamiento con metformina en monoterapia. Sin embargo, hasta el momento ningún ensayo de fase III había comparado directamente la eficacia de linagliptina y dapagliflozina frente a otros agentes de la misma clase en un diseño de grupos paralelos, doble ciego.
Por lo tanto, en este estudio los autores compararon la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la terapia combinada de dapagliflozina más linagliptina frente a dapagliflozina más vildagliptina como tratamiento adyuvante en pacientes con DM2 mal controlada con metformina.
En el tratamiento de la diabetes tipo 2, la combinación de iSGLT2 y los iDPP-4 puede ser beneficiosa cuando una sola estrategia terapéutica no logra alcanzar los objetivos de HbA1c, incluso en asociación con metformina
Introducción
Los inhibidores de DPP-4 (iDPP-4), una terapia oral basada en el sistema de incretinas, se utilizan frecuentemente en el tratamiento de la DM2 como complemento o alternativa a otros agentes hipoglucemiantes, particularmente las sulfonilureas. Por su parte, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) constituyen la clase farmacológica más reciente de agentes hipoglucemiantes, con un mecanismo de acción renal que promueve la glucosuria y reduce los niveles de glucosa plasmática.
Las acciones hipoglucemiantes de los iSGLT2 y los iDPP-4 se median a través de vías distintas pero complementarias. En el tratamiento de la DM2, la combinación de ambas clases puede ser beneficiosa cuando una sola estrategia terapéutica no logra alcanzar los objetivos de HbA1c, incluso en asociación con metformina.
Diversos estudios han evaluado combinaciones de iSGLT2 e iDPP-4, incluyendo dapagliflozina con saxagliptina, canagliflozina con teneligliptina, empagliflozina con linagliptina y dapagliflozina con sitagliptina, demostrando en general buena tolerabilidad y eficacia en el control glucémico.
En pacientes con DM2, las combinaciones terapéuticas han mostrado mayor eficacia que los componentes individuales. En particular, en pacientes con control glucémico inadecuado con metformina, la terapia combinada con iDPP-4 e iSGLT2 ha demostrado reducciones significativas de HbA1c.
Métodos
- Este ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador activo, de grupos paralelos y multicéntrico, se diseñó para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la terapia combinada de dapagliflozina 10 mg más linagliptina 5 mg frente a dapagliflozina 10 mg más vildagliptina SR 100 mg en pacientes con DM2.
- El estudio se llevó a cabo entre septiembre de 2022 y marzo de 2023, e incluyó pacientes de ambos sexos, de 18 a 65 años, con diagnóstico de DM2, índice de masa corporal (IMC) ≤45 kg/m² y control glucémico inadecuado pese a tratamiento estable con metformina ≥1.500 mg/día durante al menos 8 semanas previas al screening.
- Los participantes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir:
. Dapagliflozina 10 mg + linagliptina 5 mg (grupo A).
. Dapagliflozina 10 mg + vildagliptina SR 100 mg (grupo B).
El tratamiento se administró una vez al día por la mañana tras el desayuno durante 16 semanas.
La terapia combinada de dapagliflozina/linagliptina mostró un cambio más significativo en la HbA1c desde el inicio hasta el final de las 16 semanas
Resultados
Un total de 247 participantes fueron evaluados, de los cuales 236 fueron aleatorizados mediante un programa de aleatorización generado por computadora (SAS). De estos, 117 pacientes fueron asignados al grupo de dapagliflozina 10 mg más linagliptina 5 mg (tratamiento A) y 119 al grupo de dapagliflozina 10 mg más vildagliptina SR 100 mg (tratamiento B).
Eficacia
- Se observó una reducción estadísticamente significativa de HbA1c desde el inicio hasta la semana 16 en el grupo de tratamiento A en comparación con el grupo B (p < 0,0001).
Reducción media en la prueba de HbA1c desde el inicio al final de la semana 16
- La reducción media de la glucosa posprandial (PPBG) fue significativamente mayor en el grupo A frente al grupo B (p < 0,0453).
- Asimismo, el grupo A mostró una reducción estadísticamente significativa de la glucosa plasmática en ayunas (FPG) en comparación con el grupo B desde el inicio hasta la semana 16 (p < 0,0458).
Reducción media de la glucosa en sangre postprandial (PPBG) desde el inicio hasta la semana 16
- En cuanto a la proporción de participantes que alcanzaron HbA1c <7,0% al final del estudio, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p < 0,5222).
- El cambio en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 16 tampoco mostró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0,0696).
Reducción media del peso corporal desde la línea de base hasta la semana 16
Seguridad y tolerabilidad
Los eventos adversos (EA) reportados durante el ensayo incluyeron resfriado común, estreñimiento, infección del tracto urinario, fiebre, vómitos y cefalea. No se registraron eventos adversos graves ni fallecimientos durante el estudio.
Se reportaron 18 EA en 17 participantes (7,20%), todos los cuales se resolvieron completamente. De estos, nueve EA ocurrieron en cada grupo de tratamiento.
Tolerabilidad y parámetros de laboratorio
La tolerabilidad fue evaluada por el investigador al final del estudio mediante una escala de cuatro puntos. Ambos grupos presentaron buena tolerabilidad durante las 18 semanas de seguimiento.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en parámetros de laboratorio, incluyendo electrolitos, función hepática, función renal, química sérica, perfil lipídico y función tiroidea.
Discusión
Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado activamente y de grupos paralelos es el primero en comparar la combinación de dapagliflozina 10 mg más linagliptina 5 mg frente a dapagliflozina 10 mg más vildagliptina SR 100 mg en pacientes con DM2 mal controlada en población india.
Se observó una reducción estadísticamente significativa de HbA1c (p < 0,0001), glucosa posprandial (PPBG; p < 0,0453) y glucosa en ayunas (FPG; p < 0,0458) en el grupo tratado con dapagliflozina más linagliptina en comparación con el grupo dapagliflozina más vildagliptina. No se observaron diferencias significativas en la proporción de pacientes que alcanzaron HbA1c <7,0% ni en el cambio de peso corporal entre ambos grupos.
Estos hallazgos sugieren que la combinación de dapagliflozina y linagliptina proporciona un control glucémico ligeramente superior en comparación con una estrategia alternativa basada en otro iDPP-4 dentro de un esquema combinado con iSGLT2.
Los resultados en HbA1c (reducción media de 1,59% en 16 semanas) fueron consistentes con ensayos previos que evaluaron la combinación de dapagliflozina y linagliptina, reforzando su eficacia en contextos de intensificación terapéutica. Asimismo, la reducción de FPG y PPBG respalda un efecto complementario entre ambos mecanismos de acción.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la combinación de iSGLT2 e iDPP-4 podría explicar la mejoría observada en el control glucémico, debido a mecanismos de acción complementarios sobre la homeostasis de la glucosa. Mientras los iDPP-4 potencian la acción incretínica, los iSGLT2 favorecen la excreción renal de glucosa, lo que puede contribuir a un efecto aditivo en HbA1c, FPG y PPBG.
En términos de seguridad, ambas combinaciones mostraron perfiles consistentes con los componentes individuales, con baja incidencia de eventos adversos y sin diferencias clínicamente relevantes entre grupos. La tolerabilidad global fue buena en ambos brazos de tratamiento.
Si bien la naturaleza multicéntrica y el diseño doble ciego fortalecen la validez del estudio, la duración limitada del seguimiento y la ausencia de diferencias en objetivos secundarios como peso corporal y logro de HbA1c <7% sugieren la necesidad de estudios más prolongados y con mayor tamaño muestral para confirmar estos hallazgos en diferentes poblaciones.
Estos hallazgos sugieren que la combinación de dapagliflozina y linagliptina proporciona un control glucémico ligeramente superior en comparación con una estrategia alternativa basada en otro iDPP-4 dentro de un esquema combinado con iSGLT2
Conclusiones
La combinación de dapagliflozina y linagliptina demostró una reducción significativa de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa postprandial en comparación con dapagliflozina y vildagliptina en pacientes con DM2 no controlada con metformina.
Ambas estrategias mostraron un perfil de seguridad y tolerabilidad similar, sin incremento de eventos adversos relevantes.
En este contexto, la combinación de dapagliflozina y linagliptina representa una alternativa terapéutica eficaz y bien tolerada dentro de estrategias de intensificación en DM2, aunque se requieren estudios adicionales de mayor duración para confirmar su impacto clínico a largo plazo.
Eficacia y seguridad de la linagliptina en terapia combinada con dapagliflozina
Fuente
Dharmalingam M, Sharma SK, Prakash V, Maiti A, et al. Evaluating the efficacy, safety, and tolerability of combination therapy of dapagliflozin and linagliptin over dapagliflozin and vildagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin. Cureus 2024;16(4):e58115.
