Trabajo que analiza la influencia de las opciones terapéuticas en la artritis reumatoide en la alteración de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2
Lugones Editorial©
Múltiples líneas de evidencia han sugerido cada vez más una conexión patógena entre la artritis reumatoide (AR) y los mecanismos de la diabetes tipo 2 (T2D) en un círculo vicioso perpetuado por el trastorno de la glucosa y los mediadores inflamatorios. Estos hallazgos se han reforzado aún más por estudios clínicos que muestran que la inhibición de la interleucina (IL)-1 e IL-6 puede permitir el tratamiento de la AR y la T2D concomitante al mismo tiempo.
Los beneficios de dirigirse al proceso inflamatorio, principalmente por inhibición de la IL-1, pueden sugerirse en pacientes con artritis reumatoide y diabetes tipo 2 concomitante
Artritis reumatoide y diabetes tipo 2
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por sinovitis, daño del cartílago y erosión ósea, que se asocia con un aumento de la morbilidad y mortalidad en comparación con la población general. Los pacientes con AR están cargados por un mayor riesgo de aterosclerosis acelerada y enfermedad cardiovascular (ECV). El proceso inflamatorio reumatoide sistémico subyacente, junto con los factores genéticos y las terapias, puede desempeñar un papel importante en la sinergia con el riesgo CV “tradicional” para mejorar el riesgo de CV.
En este contexto, las anomalías del metabolismo de la glucosa, la resistencia a la insulina (IR) y la diabetes tipo 2 (T2D) se observan con frecuencia en pacientes con AR. La IR resulta en un aumento compensatorio de la producción de insulina, lo que lleva a la hiperinsulinemia. Este último predice el desarrollo de T2D, que ocurre cuando la función de las células ß pancreáticas no compensa la IR, con la consiguiente hiperglucemia, debido a un deterioro de la síntesis o a una función alterada de la insulina.
Los pacientes con AR tienen una mayor prevalencia de IR, alrededor del 40%, con respecto a la población general. Además, se informa de un aumento de la prevalencia, de casi el 15% de T2D en aquellos pacientes. Curiosamente, se ha informado de una actividad de la enfermedad de AR mal controlada para predecir la aparición de T2D en estos pacientes. Por el contrario, el logro y el mantenimiento de la remisión clínica, subyacente a la derogación del proceso inflamatorio, se asocia con una baja probabilidad de desarrollar esta comorbilidad. Estos hallazgos pueden llevar a la hipótesis de que el proceso inflamatorio de la AR puede estar implicado en el desarrollo de enfermedades metabólicas concomitantes.
Los pacientes con artritis reumatoide tienen una mayor prevalencia de resistencia a la insulina, alrededor del 40%, con respecto a la población general
Sobre esta base, múltiples líneas de evidencia han propuesto el papel del sistema inmunológico en la contribución a la patogénesis de IR y T2D; por lo tanto, sugiriendo la posible eficacia de los medicamentos antirreumáticos modificadores biológicos de la enfermedad (bDMARD) en el tratamiento de la alteración de la glucosa.
Los bDMARD son medicamentos inmunosupresores utilizados con éxito en pacientes con AR que conducen a una mejora clínica significativa y a la reducción del daño articular a largo plazo. Curiosamente, una revisión sistemática y un metaanálisis encontraron que la administración de bDMARD puede estar asociada con una menor incidencia de T2D en pacientes con AR que en aquellos tratados con otros medicamentos. Por lo tanto, pueden existir objetivos terapéuticos comunes en pacientes con AR y T2D concomitante que proponen un posible tratamiento “bidireccional”. En este contexto, algunos estudios han informado recientemente que algunos bDARD pueden tener un papel beneficioso en la mejora de la alteración de la glucosa de los pacientes con AR.
Por lo tanto, pueden existir objetivos terapéuticos comunes en pacientes con artritis reumatoide y diabetes tipo 2 concomitante que proponen un posible tratamiento “bidireccional”
El papel patógeno de la insulina en el contexto de las enfermedades reumáticas
La insulina es la principal hormona reguladora de la homeostasis de la glucosa y actúa a través de los receptores de insulina transmembrana. Curiosamente, estos receptores también se pueden encontrar en la membrana superficial de las células inmunitarias. De hecho, estas células necesitan glucosa para producir energía, y a través de sus receptores, la insulina ejerce su función hipoglucémica y se comporta como un factor similar al crecimiento, así como un regulador de citocinas.
En este contexto, se ha demostrado que la hiperglucemia tiene efectos negativos en las células inmunitarias que conducen a la producción de productos finales de glicación avanzados y especies reactivas de oxígeno, que a su vez pueden estimular la generación de varios mediadores proinflamatorios. Por lo tanto, la insulina puede tener un papel en la reducción de la “toxicidad de la glucosa” y el estrés celular, ejerciendo un efecto antiinflamatorio.
Mecanismos patógenos inflamatorios de la diabetes tipo 2
Múltiples características pueden estar asociadas con la aparición de T2D en el contexto de AR. Se sabe que la inactividad, la discapacidad, el comportamiento sedentario, la obesidad y la terapia con glucocorticoides (GC) afectan negativamente el metabolismo de la glucosa y favorecen la aparición de T2D. Un estudio reciente demostró una fuerte asociación entre algunos mediadores patógenos de AR y el riesgo de T2D incidente.
La interleucina (IL)-1α, IL-1β e IL-6 predijo la aparición de esta comorbilidad durante el seguimiento en pacientes con AR, lo que sugiere que los mediadores inflamatorios pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad metabólica. De hecho, como se informa en la Fig.Fig.1.1, estas moléculas pueden contribuir a alterar los niveles de lípidos en la sangre, inducir disfunción endotelial y mejorar el estrés oxidativo; por lo tanto, aumentar el riesgo de ECV y enfermedades metabólicas.
Figura: Los mecanismos patógenos inflamatorios asociados con la alteración de la glucosa pueden ser exacerbados por la artritis reumatoide.
La interleucina (IL)-1β, IL-6 y TNF pueden contribuir al desarrollo de la alteración de la glucosa y la T2D. La célula β tiene una alta densidad de receptores IL-1β, basada en la sobreexpresión de IL-1β, como se observa en AR, las células β pueden volverse más susceptibles a los efectos negativos de esta citocina, pero también a otros mediadores inflamatorios, como IL-6 y TNF. A su vez, estas otras moléculas también pueden atraer a los macrófagos y otras células inmunitarias, que se infiltran en los islotes pancreáticos. La consiguiente infiltración inflamatoria se caracteriza en gran medida por los macrófagos.
Estas alteraciones pueden conducir primero a la disfunción de las células β y, en consecuencia, a su apoptosis, con el resultado de una alteración progresiva de la glucosa y la consiguiente aparición de T2D. Además, las células β y otros tejidos sensibles a la insulina, estresados por los altos niveles de glucosa, pueden producir cantidades elevadas de IL-1β a través de la hiperexpresión del dominio de unión a nucleótidos y la repetición rica en leucina que contiene el inflamasoma de la familia pirina 3 (NLRP3) para perpetuar este círculo vicioso patógeno.
El factor de necrosis tumoral (TNF) puede ser de cierta relevancia en el desarrollo tanto de la resistencia a la insulina (IR) como de la T2D, ya que se produce en el tejido adiposo. Esta citocina puede reducir la expresión del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4), un transportador de glucosa regulado por insulina ubicado principalmente en adipocitos, músculos esqueléticos y cardíacos, reduciendo así la absorción de glucosa.
Además, la fosforilación con serina del sustrato-1-receptor de insulina (IRS-1) inducida por el TNF puede inhibir el receptor de insulina y puede antagonizar su señal. La interleucina-6 es producida tanto por los adipocitos como por los macrófagos dentro de los tejidos adiposos, el músculo esquelético y el hígado, y está hiperactivada en la AR. Además, la hiperinsulinemia puede conducir a un aumento en los niveles sanguíneos de IL-6, lo que lleva a un círculo vicioso adicional que involucra una molécula proinflamatoria y anomalías de glucosa.
La inhibición de IL-1 e IL-6 puede permitir simultáneamente la orientación terapéutica de pacientes con artritis reumatoide y diabetes tipo 2 concomitante
Diabetes tipo 2 y un enfoque terapéutico personalizado en pacientes con AR
Múltiples líneas de evidencia han sugerido cada vez más una conexión patógena entre el proceso reumatoide y los mecanismos de T2D en un círculo vicioso perpetuado por la alteración de la glucosa y los mediadores inflamatorios. Estos hallazgos se han reforzado aún más con algunos estudios clínicos que muestran que la inhibición de IL-1 e IL-6 puede permitir simultáneamente la orientación terapéutica de pacientes con AR y T2D concomitante.
Por lo tanto, los mecanismos patógenos inflamatorios de la enfermedad metabólica podrían exagerarse en el contexto de una enfermedad reumática que posiblemente explique estos hallazgos. Además, se ha propuesto que la inhibición de la IL-1 tenga efectos modificadores de la enfermedad en la T2D en este entorno considerando la reducción y la interrupción de las terapias antidiabéticas, que se han observado en pacientes con AR.
La presencia de diabetes tipo 2 puede permitir a los médicos realizar un mejor perfil de los pacientes con artritis reumatoide de acuerdo con los principios de la medicina de precisión
Conclusiones
En conclusión, los beneficios de dirigirse al proceso inflamatorio, principalmente por inhibición de la IL-1, se pueden sugerir en pacientes con AR y T2D concomitante. Teniendo en cuenta la pronunciada disminución de la HbA1c, podría ser posible plantear la hipótesis de que los mecanismos proinflamatorios de T2D podrían ser exagerados por la AR en un círculo vicioso patógeno perpetuado por la alteración de la glucosa y la inflamación.
Por lo tanto, la presencia de T2D podría identificar un subconjunto de AR posiblemente beneficiándose de la inhibición de IL-1, aunque se necesitan más estudios para dilucidar este tema estratificando a los pacientes de acuerdo con su cuadro clínico y comorbilidades asociadas.
Puntos clave
- Múltiples líneas de evidencia han sugerido cada vez más una conexión patógena entre el proceso de artritis reumatoide y los mecanismos de diabetes tipo 2 en un círculo vicioso perpetuado por la alteración de la glucosa y los mediadores inflamatorios.
- Algunos estudios clínicos mostraron que la inhibición de las citocinas inflamatorias, en su mayoría IL-1, puede permitir el tratamiento de AR y T2D concomitante al mismo tiempo.
- La presencia de diabetes tipo 2 puede permitir a los médicos realizar un mejor perfil de los pacientes con artritis reumatoide de acuerdo con los principios de la medicina de precisión, adaptando el tratamiento médico a las características individuales.
Artritis reumatoide y diabetes tipo 2
Fuente
Di Muzio C, Cipriani P, Ruscitti P. Rheumatoid arthritis treatment options and type 2 diabetes: unravelling the association. BioDrugs 2022; 36(6):673-685.
