Estudio que evaluó la asociación entre el uso de agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1RA) y el riesgo de desarrollar cáncer en adultos con obesidad o sobrepeso, con o sin diabetes tipo 2, y observó una menor incidencia global de cáncer en los usuarios de GLP-1RA
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Más allá de sus efectos en el control glucémico y la pérdida de peso, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1RA) han despertado interés por su posible impacto sobre el riesgo de cáncer, particularmente en el contexto de obesidad y diabetes tipo 2 (DM2).
En un estudio reciente, Dai et al. observaron que el uso de GLP-1RA se asoció con menor riesgo global de cáncer en adultos con obesidad o sobrepeso, con una reducción más evidente en tumores asociados a obesidad, como cáncer endometrial y de ovario. No obstante, también se identificó una señal no significativa de mayor riesgo de cáncer renal, que requiere confirmación en estudios adicionales.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios disponibles habían comparado los GLP-1RA con otros fármacos hipoglucemiantes en pacientes con DM2, lo que dejaba incertidumbre acerca de su posible papel en la prevención del cáncer en personas con obesidad independientemente del estado de diabetes.
En este contexto, el análisis realizado por Dai et al. aporta nueva evidencia poblacional sobre la asociación entre el uso de GLP-1RA y el riesgo de cáncer en adultos con obesidad o sobrepeso. Sin embargo, al tratarse de un estudio observacional, no es posible establecer una relación causal ni determinar los mecanismos subyacentes de esta asociación.
El uso de GLP-1RA se asoció con menor riesgo global de cáncer, aunque se detectó una señal no significativa de mayor riesgo de cáncer renal, que requiere estudios adicionales
Introducción
La obesidad es un problema de salud pública creciente en todo el mundo y se asocia con mayor riesgo de DM2 y al menos 13 tipos de cáncer.
Los GLP-1RA, inicialmente desarrollados para la DM2, son ahora una estrategia farmacológica prometedora para la obesidad, al promover pérdida de peso y mejorar comorbilidades metabólicas. Estudios recientes sugieren que los GLP-1RA podrían influir también en el riesgo de cáncer, pero la evidencia existente se ha centrado en pacientes con DM2 y comparaciones con otros fármacos reductores de glucosa, dejando incertidumbre sobre su efecto en personas con obesidad sin diabetes.
Además, los estudios previos no abordaban la heterogeneidad del efecto del tratamiento: factores como edad, sexo o condiciones metabólicas pueden modificar cómo los GLP-1RA afectan el riesgo de cáncer, contribuyendo a resultados contradictorios.
Métodos
- Para superar estas limitaciones, Dai et al. realizaron un estudio de emulación de ensayo objetivo usando datos de la Red de Investigación Clínica OneFlorida+ (2014–2024), comparando la incidencia de 14 tipos de cáncer entre usuarios y no usuarios de GLP-1RA en adultos con sobrepeso u obesidad elegibles para tratamiento.
- Se aplicó un diseño de nuevo usuario, con puntuación de propensión dependiente del tiempo para equilibrar covariables entre grupos e imitar la aleatorización, y se realizó un análisis por intención de tratar.
- La población incluyó pacientes ≥18 años, con IMC ≥30 o IMC 27–29,9 con al menos una comorbilidad relacionada con el peso, excluyendo aquellos con cáncer activo o embarazo al ingreso. La exposición fue el inicio de tratamiento con GLP-1RA (liraglutida, semaglutida o tirzepatida), y el grupo comparador fueron pacientes no expuestos, emparejados temporalmente.
- Se evaluaron 13 cánceres asociados a obesidad y cáncer de pulmón, identificados mediante códigos ICD-9 y ICD-10, con seguimiento desde la fecha de inicio hasta el evento, muerte, última observación o fin del estudio. Se consideraron covariables demográficas, comorbilidades, medicación y valores de laboratorio, incluyendo raza y etnia para análisis de subgrupos.
- Se calcularon tasas de incidencia, curvas de Kaplan-Meier y riesgos relativos (HR) con modelos de Cox, ajustando para covariables y riesgos competitivos de mortalidad. Para explorar la heterogeneidad del efecto del tratamiento (HTE) y el efecto individualizado (ITE), se usaron métodos de aprendizaje automático (XGBoost y meta-learners), con estimación cruzada y análisis de valores SHAP para identificar subgrupos con mayor beneficio o daño potencial.
El objetivo del estudio fue analizar, en adultos con obesidad o sobrepeso (con o sin diabetes tipo 2), si el uso de agonistas de GLP-1RA se asocia con el riesgo de desarrollar cáncer
Resultados
Tras la coincidencia por puntuación de propensión, la cohorte final incluyó 86 632 adultos (43 317 usuarios de GLP-1RA y 43 315 no usuarios). La edad media fue 52,4 años, el 68% mujeres, 44% blancos no hispanos, 51% con DM2 y 48% con obesidad (IMC ≥30).
- Riesgo global de cáncer:
. Incidencia: 13,6 vs 16,4 por 1000 personas-año (usuarios vs no usuarios).
. HR total: 0,83 (IC 95 % 0,76–0,91).
- Reducción significativa en cánceres asociados a obesidad:
. Endometrio: HR 0,75 (IC 95 % 0,57–0,99).
. Ovario: HR 0,53 (IC 95 % 0,29–0,96).
. Meningioma: HR 0,69 (IC 95 % 0,48–0,97).
- Señal no significativa de mayor riesgo:
. Cáncer de riñón: HR 1,38 (IC 95 % 0,99–1,93)
- Análisis de subgrupos y sensibilidad:
. Resultados consistentes en la mayoría de los subgrupos (edad, sexo, raza, DM2, IMC)
. Combinado de cáncer ginecológico (endometrio + ovario): HR 0,68 (IC 95 % 0,52–0,87)
- ITE y HTE (aprendizaje automático):
. Beneficio potencial: cáncer endometrio, ovario, meningioma
. Señal de daño potencial: cáncer de riñón, con variabilidad entre pacientes
- Factores que modulan el riesgo (SHAP):
. Comorbilidades: insuficiencia cardíaca, hipertensión
. Tratamientos previos: metformina, otros hipoglucemiantes, insulina
. Otros: uso de anticoagulantes, inhibidores de bomba de protones, sustancias
En conjunto, el uso de GLP-1RA se asoció con un menor riesgo global de cáncer, con beneficios más claros en tumores relacionados con obesidad como endometrio, ovario y meningioma, mientras que se observó una tendencia no significativa hacia mayor riesgo de cáncer renal, destacando la importancia de considerar la variabilidad entre subgrupos de pacientes.
Discusión
En esta cohorte, el uso de GLP-1RA se asoció con una reducción significativa del riesgo global de cáncer en adultos con sobrepeso u obesidad, con o sin DM2. Los beneficios fueron más evidentes para los cánceres de endometrio, ovario y meningioma, probablemente relacionados con efectos metabólicos y hormonales de los GLP-1RA.
Se observó, sin embargo, una tendencia hacia un mayor riesgo de cáncer renal, especialmente entre pacientes menores de 65 años o con sobrepeso, aunque los mecanismos biológicos subyacentes permanecen poco claros.
Los análisis de heterogeneidad de efectos y de efecto de tratamiento individualizado indicaron que la respuesta a los GLP-1RA puede variar según características clínicas y metabólicas, incluyendo depresión, uso de antidepresivos, sustancias o medicación concomitante.
Los beneficios fueron más evidentes para cánceres de endometrio, ovario y meningioma, con posibles efectos metabólicos y hormonales como mecanismos subyacentes
Conclusiones
Los GLP-1RA podrían ofrecer protección frente a varios cánceres asociados a obesidad, mientras que podrían aumentar el riesgo de cáncer renal en subgrupos específicos, lo que resalta la necesidad de evaluaciones de riesgo individualizadas y de estudios a largo plazo para confirmar estos hallazgos y clarificar sus mecanismos biológicos.
Agonistas del receptor de GLP-1 y riesgo de cáncer
Fuente
Dai H, Li Y, Lee YA, et al. GLP-1 receptor agonists and cancer risk in adults with obesity. JAMA Oncol 2025 Oct 1;11(10).
