Diabetes Tipo 1: Genética Y Respuesta A La Insulina Oral

Estudio de factores relacionados con la genética que podrían explicar por qué algunas personas responden mejor a la insulina oral para prevenir la diabetes tipo 1. Una variante en GLIS3 se asoció con una mejor respuesta, mientras que otros genes y una puntuación de riesgo genético mostraron posibles asociaciones

Lugones Editorial©

Las diferencias genéticas distinguen a los respondedores de los que no responden a la insulina oral para la prevención de la diabetes tipo 1. La genética podría permitir la medicina de precisión al identificar a las personas que probablemente se beneficien de las terapias modificadoras de la diabetes tipo 1 (DM1).

El ensayo de prevención de insulina oral TrialNet TN07 probó la insulina oral para prevenir la DM1 en estadio 3 (T1D) en 560 parientes con DM1 en estadio 1 de individuos con DM1. De los tres estratos de riesgo predefinidos, los participantes en el estrato secundario 1 (SS1) (n = 55), caracterizados por una baja liberación de insulina en la primera fase, respondieron significativamente mejor a la insulina oral.

En este sentido, los autores se plantearon evaluar los factores genéticos que contribuyen a las diferencias en la respuesta a la insulina oral en el ensayo TrialNet TN07. Los hallazgos aportarán información sobre cómo utilizar la genética para seleccionar a las personas que responderán a la insulina oral y, potencialmente, a otros tratamientos para la prevención de la DM1.

1 Diabetes tipo 1 genética y respuesta a la insulina oral

La genética podría facilitar la medicina de precisión al identificar a las personas con probabilidades de beneficiarse de terapias capaces de modificar el curso de la diabetes tipo 1

Introducción

El TrialNet Oral Insulin Prevention Trial TN07 (TrialNet TN07) fue un ensayo aleatorizado controlado con placebo que evaluó el efecto de la insulina oral para prevenir la DM1 en estadio 3 (T1D) en parientes con DM1 en estadio 1 de individuos con DM1.

El efecto de la insulina oral frente al placebo se evaluó en varios estratos de análisis predefinidos (definiciones proporcionadas en el enlace a los predictores genéticos de respuesta a la insulina oral para el material complementario de prevención de la diabetes tipo 1). La dosis oral de insulina de 7,5 mg/día no retrasó significativamente la progresión a la DM1 en estadio 3 en el estrato primario ni en todos los estratos en conjunto. Sin embargo, en el estrato secundario 1 (SS1), caracterizado por una baja liberación de insulina en la primera fase (FPIR), el grupo de insulina oral mostró una progresión significativamente menor a la DM1 en estadio 3 en comparación con el grupo placebo. Aunque estos resultados no validan el tratamiento con insulina oral como una medida efectiva para la prevención de la DM1 en general, el estudio puso de manifiesto las diferencias en la respuesta de los participantes a la insulina oral y la necesidad de investigar los factores que distinguen a los respondedores de los que no responden.

La genética desempeña un papel esencial en el desarrollo de la DM1, con más de 100 loci asociados con la enfermedad. Si bien existe un conocimiento creciente sobre la genética de la DM1, son limitadas las investigaciones que exploran la interacción entre la genética y la respuesta a las terapias destinadas a modificar el curso natural de la DM1.

2 Diabetes tipo 1 genética y respuesta a la insulina oral

Resumen gráfico

Métodos

De los 560 participantes del TrialNet TN07, 552 contaban con muestras de ADN que superaron los controles de calidad. Todos fueron genotipados mediante el T1DExomeChip.
Se seleccionaron 33 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) previamente asociados con la progresión de la DM1o la producción de insulina. Además, se calculó la puntuación de riesgo genético de DM1 2 (T1D-GRS2), que incluye 67 SNP, y se obtuvieron la puntuación de riesgo genético de diabetes tipo 2 (T2D-GRS) y diferentes puntuaciones de riesgo poligénico de T2D. Los haplotipos HLA se determinaron mediante métodos de genotipificación específicos.

Prediabetes y firmas epigenéticas

Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la asociación entre los factores genéticos y la respuesta a la insulina oral, considerando como resultado el tiempo hasta la progresión a la DM1 en estadio 3 e incorporando la interacción entre el tratamiento y cada variante genética.
También se analizaron factores genéticos continuos, como el T1D-GRS2, y se exploraron posibles puntos de corte para identificar diferencias en la respuesta al tratamiento.
Los modelos se analizaron sin ajustar y ajustados por edad, sexo y los dos primeros componentes principales para considerar la estratificación poblacional.
Los análisis primarios incluyeron haplotipos HLA de alto riesgo, SNP seleccionados asociados con la DM1 y el T1D-GRS2 y sus componentes HLA y no HLA.

3 Diabetes tipo 1 genética y respuesta a la insulina oral

La genética juega un papel esencial en el desarrollo de la diabetes tipo 1, con >100 loci que se encuentran asociados con la enfermedad

Resultados

Características de la población y haplotipos HLA

La respuesta al tratamiento con insulina oral se evaluó según los diferentes haplotipos de clase II de HLA. En SS1, la presencia de HLA-DRB104:01-DQA103:01-DQB1*03:02 se asoció nominalmente con una mejor respuesta a la insulina oral (HR 0,22 vs. 1,09; P no ajustado = 0,031; P ajustado = 0,045). Esta asociación no se mantuvo estadísticamente significativa después de la corrección por comparaciones múltiples y se consideró generadora de hipótesis.

En el análisis exploratorio, SS1 presentó una mayor frecuencia de este haplotipo que SS2 (P = 0,006). Los participantes portadores del haplotipo también presentaron títulos de IAA más altos en el estrato primario (P = 0,009) y en todos los estratos combinados (P = 0,008). El análisis de mediación mostró que la interacción entre HLA y tratamiento se mantuvo después de considerar los títulos de IAA, mientras que los títulos de IAA por sí solos no diferenciaron la respuesta al tratamiento (P = 0,295).

		No ajustado			Ajustado
*DRB1-DQA1-DQB1 y estrato**	N†	HR (IC del 95 %) en participantes sin vs. con el haplotipo	P	P corregido por BH	HR (IC del 95 %) en participantes sin vs. con el haplotipo	P	P corregido por BH
03:01-05:01-02:01
todo	221 de 558	1,03 (0,69–1,55) frente a 0,65 (0,43–0,98)	0,113	0,527	1,02 (0,68–1,55) frente a 0,66 (0,43–1,00)	0,139	0,703
Primaria	162 de 389	1,23 (0,75–2,02) frente a 0,62 (0,38–1,01)	0.055	0,603	1,17 (0,70–1,95) frente a 0,65 (0,40–1,07)	0,109	0,601
SS1	18 de 55	0,32 (0,13–0,81) frente a 0,71 (0,21–2,43)	0,301	0,897	0,28 (0,11–0,73) frente a 0,72 (0,19–2,72)	0,252	0,793
SS2	39 de 112	1,22 (0,31-4,89) frente a 0,65 (0,20-2,14)	0,498	0,987	1,18 (0,28-4,95) vs. 0,93 (0,25-3,41)	0,817	0,976
04:01-03:01-03:02
todo	247 de 558	0,88 (0,59–1,31) frente a 0,85 (0,56–1,30)	0,920	0.965	0,85 (0,57–1,27) frente a 0,88 (0,57–1,35)	0.910	0,983
Primaria	178 de 389	0,85 (0,53–1,38) frente a 0,96 (0,58–1,58)	0,741	0,874	0,80 (0,49–1,31) frente a 0,99 (0,59–1,65)	0,561	0,729
SS1	32 de 55	1,09 (0,38-3,17) frente a 0,22 (0,08–0,61)	0.031	0,336	1,04 (0,35–3,16) frente a 0,23 (0,08–0,64)	0,045	0.500
SS2	37 de 112	0,91 (0,31-2,71) frente a 1,67 (0,30-9,12)

Efectos de los haplotipos de clase II de HLA en el efecto del tratamiento con insulina oral para la prevención de la T1D en etapa 3

SNP asociados con la respuesta al tratamiento

Después de la corrección por comparaciones múltiples, rs7020673, localizado en GLIS3, permaneció significativamente asociado con la respuesta al tratamiento en SS1 (P corregido por BH = 0,031 sin ajuste de covariables; P = 0,022 con ajuste).

Sin corrección por comparaciones múltiples, rs2327832 en TNFAIP3 mostró una asociación nominal con una peor respuesta en todos los estratos combinados y en el estrato primario, mientras que rs3087243 en CTLA4 se asoció nominalmente con una peor respuesta en SS2.

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T1D-GRS2 y respuesta a la insulina oral

La asociación entre T1D-GRS2 y la respuesta al tratamiento se evaluó en todos los estratos y por separado. Como variable continua, T1D-GRS2 no se relacionó significativamente con la respuesta al tratamiento en la población total (P corregido por BH = 0,477; P ajustado = 0,703).

Al explorar diferentes puntos de corte, los participantes con T1D-GRS2 >12,5 presentaron una mejor respuesta a la insulina oral que aquellos con T1D-GRS2 ≤12,5 (P no ajustado = 0,003; P ajustado = 0,006). Este umbral correspondió al punto medio del intervalo definido empíricamente en el que las asociaciones con la respuesta al tratamiento fueron más consistentes.

No se observaron asociaciones significativas entre la respuesta al tratamiento y los componentes HLA y no HLA de T1D-GRS2 en los estratos individuales. En los análisis exploratorios, T1D-GRS2 fue menor en SS2 que en el estrato primario y SS1.

		No ajustado			Ajustado
Variable y estrato	N	HR (IC del 95 %) en los cuartiles más bajos frente a los más altos	P	P corregido por BH	HR (IC del 95 %) en los cuartiles más bajos frente a los más altos	P	P corregido por BH
T1D-GRS2
todo	537	1,05 (0,72–1,53) frente a 0,71 (0,51-1,00)	0,064	0,477	0,99 (0,68–1,45) frente a 0,75 (0,53–1,05)	0,167	0,703
Primaria	372	1,08 (0,69–1,67) frente a 0,77 (0,51–1,17)	0,177	0,605	0,95 (0,61–1,48) frente a 0,83 (0,55–1,26)	0,586	0,729
SS1	52	0,48 (0,19–1,22) frente a 0,37 (0,14–0,97)	0,653	0,916	0,51 (0,20–1,34) frente a 0,28 (0,10-10,81)	0,353	0,863
SS2	111	0,89 (0,24–3,35) frente a 1,00 (0,36–2,77)	0,870	0,987	0,83 (0,21–3,36) frente a 1,30 (0,45–3,71)	0.543	0,976
Componente HLA
todo	537	1,06 (0,72–1,57) frente a 0,70 (0,49–0,99)	0,065	0,477	1,01 (0,68-1,50) frente a 0,72 (0,51-1,02)	0,137	0,703
Primaria	372	1,10 (0,70–1,74) frente a 0,76 (0,50–1,15)	0,147	0,605	0,99 (0,62–1,56) frente a 0,81 (0,53–1,24)	0,465	0,729
SS1	52	0,40 (0,15–1,12) frente a 0,45 (0,18–1,10)	0,874	0,916	0,39 (0,14–1,10) frente a 0,35 (0,13–0,94)	0,889	0,987
SS2	111	0,89 (0,24-3,34) frente a 0,88 (0,32-2,39)	0,987	0,987	0,92 (0,23-3,74) vs. 1,07 (0,38-2,97)	0,833	0,976
Componente no HLA
todo	537	0,88 (0,63–1,24) frente a 0,85 (0,60–1,22)	0,867	0.965	0,86 (0,61–1,21) frente a 0,87 (0,61–1,24)	0,983	0,983
Primaria	372	0,89 (0,59–1,33) frente a 0,94 (0,62–1,42)	0,803	0,883	0,84 (0,56–1,28) frente a 0,93 (0,61-1,42)	0,662	0,767
SS1	52	0,38 (0,16–0,91) frente a 0,24 (0,08–0,76)	0,390	0,897	0,37 (0,16–0,89) frente a 0,17 (0,05-0,59)	0,178	0,793
SS2	111	0,84 (0,27-2,58) frente a 1,33 (0,41–4,29)	0,520

Efectos de T1D-GRS2 y sus componentes HLA y no HLA en el tratamiento con insulina oral para la prevención de la T1D en estadio 3

Puntuaciones de riesgo poligénico de diabetes tipo 2

También se exploraron las asociaciones entre T2D-GRS, las puntuaciones de riesgo poligénico (pPGS) y la respuesta a la insulina oral. Las puntuaciones de riesgo poligénico de proinsulina más bajas se asociaron con una mejor respuesta al tratamiento en SS1 (P no ajustado = 0,019; P ajustado = 0,027), mientras que una menor puntuación de riesgo poligénico de obesidad se asoció con una mejor respuesta en SS2 (P no ajustado = 0,037; P ajustado = 0,016).

Insulina sensible a la glucosa

Conclusiones

El análisis de 560 participantes del ensayo TrialNet TN07 identificó factores genéticos asociados con la respuesta a la insulina oral para la prevención de la DM1. Después de la corrección por comparaciones múltiples, GLIS3 rs7020673 permaneció significativamente asociado con la respuesta al tratamiento en SS1, caracterizado por una baja liberación de insulina en la primera fase (FPIR). Otros hallazgos, incluidos HLA-DRB104:01-DQA103:01-DQB1*03:02, TNFAIP3 y CTLA4, mostraron asociaciones nominales y requieren confirmación.

Expresión génica en diabetes tipo 1

Los análisis exploratorios también identificaron una mejor respuesta a la insulina oral en participantes con T1D-GRS2 >12,5 y asociaciones entre determinadas puntuaciones de riesgo poligénico relacionadas con características metabólicas de la diabetes tipo 2 y la respuesta al tratamiento.

En conjunto, los resultados muestran que la variación genética puede distinguir a las personas con mayor o menor probabilidad de responder a la insulina oral para la prevención de la DM1. Es importante destacar que estos predictores fueron detectables específicamente en SS1, el subgrupo en el que el ensayo TrialNet TN07 había demostrado un beneficio clínico. Estos hallazgos respaldan el potencial de incorporar información genética para optimizar las terapias modificadoras de la DM1 mediante estrategias de medicina de precisión, aunque se requieren estudios prospectivos para confirmar estos predictores.

4 Diabetes tipo 1 genética y respuesta a la insulina oral

La variación genética puede distinguir a las personas con mayor o menor probabilidad de responder a la insulina oral para la prevención de la diabetes tipo 1

Diabetes tipo 2: desdiferenciación de la célula beta