Un estudio de INNODIA identificó cambios en la expresión génica durante el primer año tras el diagnóstico asociados con la velocidad de progresión de la diabetes tipo 1, que podrían ser útiles para la futura estratificación de pacientes y el desarrollo de nuevas terapias
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En la primera cohorte INNODIA, que incluyó a 100 pacientes con diabetes tipo 1 recién diagnosticada, los cambios en la expresión génica durante el primer año después del diagnóstico se asociaron con la tasa de deterioro del péptido C a los 2 años.
En esta oportunidad, los autores buscaron validar estos hallazgos en una cohorte de seguimiento independiente de 168 pacientes recién diagnosticados y aumentar el poder estadístico mediante el análisis combinado de ambas cohortes.
El análisis confirmó los cambios longitudinales en la expresión génica observados previamente. Además, el análisis transcriptómico de los datos combinados identificó numerosos genes con cambios de expresión durante el primer año después del inicio de la enfermedad, algunos de ellos asociados con la tasa de progresión de la diabetes tipo 1.
Los autores confirman patrones de expresión consistentes para los genes superiores previamente asociados con la progresión de la enfermedad e identificaron numerosos genes adicionales expresados diferencialmente
Introducción
La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) se caracteriza por la destrucción inmunomediada de las células β pancreáticas productoras de insulina. Sin embargo, la velocidad con que disminuye la secreción de insulina después del diagnóstico varía considerablemente entre las personas, una heterogeneidad que puede medirse mediante el péptido C, marcador de la función residual de las células β.
Esta variabilidad también se relaciona con la edad: las personas más jóvenes suelen presentar una disminución más rápida de la secreción de insulina y perfiles inmunitarios más agresivos. La preservación del péptido C tiene relevancia clínica, ya que niveles más altos se asocian con menores necesidades de insulina, mejor control glucémico y menor riesgo de hipoglucemia y retinopatía.
Comprender los mecanismos moleculares que explican esta heterogeneidad podría contribuir a estratificar a los pacientes y desarrollar estrategias terapéuticas más personalizadas. En este contexto, el consorcio INNODIA estableció una plataforma europea para el seguimiento estandarizado de personas con DM1 de reciente diagnóstico.
En un estudio previo de INNODIA, los cambios en la expresión génica de sangre periférica durante el primer año después del diagnóstico se asociaron con la tasa de deterioro del péptido C a los dos años. Para validar y ampliar estos hallazgos, el presente estudio analizó una cohorte independiente de 168 pacientes recién diagnosticados e integró sus datos con los de la cohorte inicial.
Métodos
- El estudio incluyó 168 participantes con DM1 recién diagnosticada del estudio INNODIA. Se analizaron muestras de sangre obtenidas al inicio, dentro de las 6 semanas posteriores al diagnóstico, y al año de seguimiento. La cohorte First ND incluyó 139 muestras y la cohorte Next ND, 317 muestras; 46 y 149 participantes, respectivamente, contaron con muestras en ambos momentos.
- A partir de muestras de sangre entera se extrajo ARN y se realizó secuenciación de ARN (RNA-seq). Los datos se procesaron y normalizaron para identificar cambios en la expresión de genes entre el diagnóstico y el seguimiento al año.
- También se estimó la abundancia relativa de siete poblaciones celulares principales presentes en sangre: células T, células B, plasmablastos, monocitos, neutrófilos, eritrocitos y plaquetas.
- La progresión de la enfermedad se evaluó mediante la tasa de disminución de la relación entre péptido C y glucosa en ayunas, utilizada como marcador de la función residual de las células β. Para estimar esta tasa se analizaron las mediciones longitudinales de cada participante, excluyendo las obtenidas a los 3 meses para evitar la influencia de la fase de “luna de miel”, durante la cual puede producirse una recuperación transitoria de la función de las células β.
- Se utilizaron modelos estadísticos para identificar cambios en la expresión génica entre el diagnóstico y el año de seguimiento y para evaluar su asociación con la tasa de progresión de la enfermedad. Los análisis se realizaron por separado en las cohortes First ND y Next ND y, posteriormente, en el conjunto de datos combinado.
- Los modelos tuvieron en cuenta variables clínicas y técnicas, entre ellas edad, sexo, sitio de estudio, lote de secuenciación y cambios en la abundancia relativa de los tipos celulares. Se aplicaron correcciones por comparaciones múltiples
Estos hallazgos refuerzan la evidencia de que los cambios transcriptómicos sanguíneos tempranos posteriores al diagnóstico reflejan la heterogeneidad subyacente de la enfermedad y se asocian con la pérdida posterior de la función de las células β
Resultados
Cambios en el transcriptoma durante la progresión de la diabetes tipo 1 validados en la cohorte de seguimiento
En la cohorte Next ND, de 168 pacientes con DM1 recién diagnosticada, se analizaron muestras de sangre obtenidas al diagnóstico y al año de seguimiento. Los cambios en la expresión de los diez principales genes identificados previamente mostraron tendencias consistentes con la cohorte First ND, y seis alcanzaron significación estadística en la nueva cohorte. Además, los tamaños de efecto fueron concordantes entre ambas cohortes, lo que respaldó la reproducibilidad de los hallazgos.
Al combinar los datos de ambas cohortes, se observaron cambios transcriptómicos sustanciales durante el primer año después del diagnóstico. La mayoría de los genes expresados diferencialmente presentó una disminución de su expresión a lo largo del tiempo, en concordancia con los resultados de la cohorte inicial.
Comparación de los cambios en el transcriptoma durante la progresión de la diabetes tipo 1 entre las cohortes de la Primera ND (93 pacientes) y la Siguiente ND (168 pacientes)
El ajuste para los tipos de células reveló nuevos candidatos interesantes
Para considerar las variaciones en la composición celular de la sangre, los investigadores estimaron las abundancias relativas de siete poblaciones celulares. Se observaron disminuciones significativas en la abundancia relativa de eritrocitos y plasmablastos durante el primer año.
Al incorporar estas estimaciones al análisis transcriptómico, se identificaron 1083 genes expresados diferencialmente entre el diagnóstico y el seguimiento al año: 707 (65%) disminuyeron su expresión y 376 (35%) aumentaron. Entre los genes identificados se encontraban PTPN22, PTPN2 y TOX2, previamente relacionados con la DM1.
El análisis de enriquecimiento mostró una disminución de vías relacionadas con las respuestas al interferón alfa y gamma. Entre las vías con mayor expresión se encontraron aquellas relacionadas con los objetivos de MYC, la miogénesis, el huso mitótico y la glucólisis. La asociación con la glucólisis se mantuvo luego de ajustar por HbA1c, aunque la intensidad de la señal disminuyó.
Modelado de efectos mixtos lineales mientras tiene en cuenta las abundancias relativas de tipos de células
La disminución de la abundancia relativa de neutrófilos se asocia con una rápida disminución del péptido C
Los investigadores analizaron si los cambios observados durante el primer año se asociaban con la velocidad de progresión de la enfermedad, utilizando la relación entre péptido C y glucosa en ayunas como marcador de la función residual de las células β.
Una menor abundancia relativa de neutrófilos al año se asoció con una progresión más rápida de la enfermedad, incluso después de ajustar por edad y sexo. Además, una menor edad se relacionó de manera significativa con una progresión más rápida.
Análisis de los cambios en la expresión génica asociados con la tasa de progresión de la enfermedad
Cambios en la expresión génica asociados con la disminución del péptido C
Finalmente, los investigadores evaluaron qué cambios en la expresión génica podían asociarse con la velocidad de progresión de la enfermedad mediante dos enfoques estadísticos complementarios.
Ningún gen alcanzó significación estadística después de corregir por comparaciones múltiples. Sin embargo, 47 genes mostraron asociaciones consistentes entre ambos enfoques. De ellos, 24 presentaron una mayor expresión asociada con una progresión rápida y 23 una menor expresión asociada con una progresión rápida.
El análisis de estos 47 genes mostró una asociación altamente significativa entre su perfil de expresión y la velocidad de progresión de la enfermedad. Esta asociación se observó independientemente de la edad y de los niveles iniciales de la relación péptido C/glucosa.
En conjunto, los resultados sugieren que los cambios en la expresión génica durante el primer año después del diagnóstico pueden capturar señales moleculares vinculadas al declive de la función de las células β, además de los cambios en la composición de las células circulantes.
El análisis de enriquecimiento identificó una mayor expresión de vías relacionadas con el metabolismo del hemo y la señalización de TGFβ, y una menor expresión de objetivos de MYC, asociadas con una progresión más rápida de la enfermedad.
Discusión
Este estudio confirma que la expresión génica en sangre cambia durante el primer año después del diagnóstico de DM1 y que estos cambios se relacionan con la velocidad de progresión de la enfermedad. La validación en una cohorte independiente de 168 pacientes y el análisis combinado fortalecen la reproducibilidad de los hallazgos.
Uno de los hallazgos más relevantes fue la disminución de los neutrófilos circulantes asociada con una pérdida más rápida del péptido C, en concordancia con estudios previos. Sin embargo, esta asociación es observacional y no permite establecer causalidad: la reducción de neutrófilos podría participar en la progresión o ser consecuencia de los cambios metabólicos e inmunológicos propios de la DM1 de reciente diagnóstico.
También se identificaron cambios en genes y vías relacionados con la respuesta inmunitaria y el metabolismo, incluidos genes previamente vinculados con la patogénesis de la DM1. La glucólisis permaneció asociada al seguimiento incluso después del ajuste por HbA1c, aunque los autores advierten que, al analizar sangre completa, estas señales pueden reflejar tanto cambios funcionales como variaciones en la composición de las poblaciones celulares.
Además, 47 genes mostraron una asociación consistente con la velocidad de progresión. Aunque ninguno alcanzó significación estadística individual tras la corrección por comparaciones múltiples, su combinación en una firma de expresión génica se asoció fuertemente con la progresión de la enfermedad.
Una fortaleza clave del estudio es la validación de los hallazgos en una cohorte independiente. Entre las principales limitaciones se encuentran la disponibilidad incompleta de medidas metabólicas detalladas, el uso de la relación péptido C/glucosa como marcador funcional —y no como medida directa de masa de células β— y las limitaciones inherentes al análisis transcriptómico de sangre completa.
La evidencia combinada indica que el período temprano después del diagnóstico de diabetes tipo 1 se caracteriza por cambios dinámicos en la expresión génica de la sangre periférica que se asocian con la tasa de progresión de la enfermedad
Conclusiones
Los cambios transcriptómicos durante el primer año después del diagnóstico reflejan la heterogeneidad de la diabetes tipo 1 y se asocian con la velocidad de pérdida de la función de las células β.
La disminución de los neutrófilos y una firma de 47 genes se relacionaron con una progresión más rápida. Estos hallazgos podrían contribuir, tras una mayor validación, a estratificar a los pacientes según su velocidad de progresión y orientar futuras estrategias terapéuticas personalizadas.
Estos conocimientos pueden informar el diseño de ensayos clínicos más eficientes y podrían contribuir al desarrollo de enfoques terapéuticos personalizados destinados a preservar la función residual de las células β
Expresión génica en diabetes tipo 1
Fuente
Suomi T, Starskaia I, Rasool O, et al.; INNODIA Consortium. Transcriptomics of type 1 diabetes progression: a validation study in newly diagnosed patients. EBioMedicine 2026:130:106374.
