Una nueva guía basada en metodología GRADE analiza cuatro estrategias para intensificar el tratamiento inyectable cuando la respuesta a los agonistas GLP-1 es subóptima
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Con el fin de proporcionar recomendaciones basadas en la evidencia para seleccionar terapias inyectables en adultos con diabetes tipo 2 que tienen una respuesta subóptima a los agonistas del receptor de péptido-1 similares al glucagón (arGLP-1), recientemente se publicó una guía de práctica elaborada por un grupo multidisciplinario de 22 especialistas de 11 países de Asia-Pacífico, con metodología GRADE.
Estas directrices ofrecen un marco para la intensificación del tratamiento más allá de la monoterapia con arGLP-1 en diabetes tipo 2 (DM2), enfatizando la toma de decisiones compartida basada en los objetivos glucémicos, el riesgo de hipoglucemia, las necesidades de peso y las preferencias del paciente.
Si bien la evidencia es sólida para la selección inicial de arGLP-1, no hay consenso sobre el siguiente paso para aquellos que requieren una mayor intensificación del plan de tratamiento
Introducción
La introducción de los agonistas del receptor de péptido-1 similares al glucagón (arGLP-1) ha alterado fundamentalmente el manejo de la DM2. Su posición en las principales directrices como terapia inyectable de primera línea ha llevado a un uso generalizado. Sin embargo, a pesar de su sólida eficacia, algunas personas necesitarán terapia adicional para alcanzar los objetivos terapéuticos. Esto puede deberse a una reducción insuficiente de glucosa o de peso, o efectos secundarios gastrointestinales intolerables que impiden una dosificación efectiva.
Los estudios han demostrado que, después de un año de tratamiento con arGLP-1, el 60-70% de las personas con DM aún no logran un control óptimo de la glucosa en sangre. Si bien la evidencia es sólida para la selección inicial de arGLP-1, no hay consenso sobre el siguiente paso para aquellos que requieren una mayor intensificación del plan de tratamiento.
Como los arGLP-1 generalmente se inician después de la optimización de la terapia antihiperglucémica oral, la intensificación posterior generalmente implica ajustes a los regímenes inyectables. Seleccionar la estrategia más adecuada es complejo y tiene implicaciones importantes para los resultados de los pacientes y la asignación eficiente de recursos.
Objetivos
Esta guía de práctica clínica (CPG) tiene como objetivo establecer un enfoque estandarizado basado en la evidencia para seleccionar terapias inyectables posteriores para adultos no embarazadas con diabetes tipo 2 (DM2) que tienen un control glucémico inadecuado en la terapia con arGLP-1 como su único agente inyectable.
La guía aborda específicamente la intensificación del tratamiento cuando los resultados iniciales con arGLP-1 son insatisfactorios. La pregunta clínica compara la continuidad de la terapia basada en arGLP-1 con distintas estrategias de intensificación: cambiar a otra terapia con arGLP-1; cambiar a una terapia dual GIP/GLP-1; cambiar a una combinación de dosis fija de insulina basal y arGLP-1; agregar insulina basal a la terapia con arGLP-1 existente; o cambiar a otros regímenes inyectables, como insulina premezclada o basal.
Cada comparación fue estructurada mediante el formato de Población, Intervención, Comparador y Resultado (PICO) y priorizada por el Grupo de Desarrollo de la Guía (GDG) antes de comenzar la síntesis de la evidencia.
Sin embargo, a pesar de la sólida eficacia de los arGLP-1, algunas personas necesitarán terapia adicional para alcanzar los objetivos terapéuticos
Métodos
- La guía se desarrolló mediante revisiones sistemáticas de la evidencia y metodología GRADE, con la participación de un Grupo de Desarrollo de la Guía (GDG) integrado por 22 especialistas de 11 países de Asia-Pacífico y un panel central conformado por dos especialistas clínicos y dos metodólogos.
- Para cada comparación, el GDG utilizó marcos de Evidencia a la Decisión (EtD), que consideraron los beneficios y riesgos, la certeza de la evidencia, los valores y preferencias de los pacientes, los recursos, la aceptabilidad, la viabilidad y la equidad en salud.
- Las recomendaciones se formularon mediante debate estructurado y votación formal. Se adoptaron cuando alcanzaron al menos el 80 % de aprobación de los miembros con derecho a voto; cuando no se alcanzó ese umbral, se recurrió a un proceso Delphi.
- La guía fue sometida a revisión externa por metodólogos y expertos clínicos independientes y se registró prospectivamente en la Guidelines International Network (GIN).
Resultados
La búsqueda bibliográfica, actualizada por última vez en noviembre de 2025, identificó ocho ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron cuatro estrategias de intensificación: cambiar a otro arGLP-1, cambiar a una terapia dual GIP/GLP-1, cambiar a una combinación de dosis fija (FRC) de insulina basal y arGLP-1, o agregar insulina basal a la terapia con arGLP-1.
La certeza de la evidencia fue muy baja para el cambio a otro arGLP-1, baja para la terapia dual GIP/GLP-1, muy baja a moderada para la FRC y baja a moderada para la adición de insulina basal.
Es clave seleccionar la estrategia más adecuada debido a las implicaciones importantes que generan en los resultados de los pacientes y la asignación eficiente de recursos
Comparación 1: cambiado a otro arGLP-1 frente a arGLP-1 sin cambios
- Recomendación: Para las personas con DM2 que presentan una respuesta subóptima a terapias basadas en arGLP-1, el GDG sugiere no cambiar a otro arGLP-1 (recomendación condicional, evidencia de muy baja certeza).
El cambio a otro arGLP-1 mostró poca o ninguna diferencia en HbA1c y peso a corto plazo. A las 24 semanas se observaron pequeños beneficios en HbA1c y tiempo en rango, pero la evidencia fue limitada a dos ensayos y tres arGLP-1: liraglutida, dulaglutida y semaglutida. La baja certeza de la evidencia y la magnitud limitada de los beneficios llevaron al GDG a no recomendar el cambio para la mayoría de los pacientes.
Comparación 2: cambiado a doble GIP/ arGLP-1 frente a arGLP-1 sin cambios
- Recomendación: Para las personas con DM2 que presentan una respuesta subóptima a terapias basadas en arGLP-1, el GDG sugiere cambiar a una terapia dual GIP/GLP-1 (recomendación condicional, evidencia de baja certeza).
La evidencia proviene de un ECA de 282 personas que evaluó el cambio de dulaglutida semanal a tirzepatida semanal. A las 40 semanas, el cambio se asoció con mejoras en el control de HbA1c y una reducción sustancial del peso corporal. También se observó un posible aumento de los efectos gastrointestinales. El GDG señala que no se identificaron ensayos que evaluaran el cambio desde otros arGLP-1, incluida la semaglutida, por lo que esta extrapolación introduce incertidumbre.
Comparación 3: cambiado a FRC frente a arGLP-1 sin cambios
- Recomendación: Para las personas con DM2 que presentan una respuesta subóptima a terapias basadas en arGLP-1, el GDG sugiere cambiar a FRC en quienes priorizan una mayor mejora del control de la glucosa. En aquellos con alto riesgo de hipoglucemia, considera esencial proporcionar educación y monitoreo regular (recomendación condicional, evidencia de certeza muy baja a moderada).
El cambio a FRC mostró beneficios en el control de la HbA1c y en la proporción de pacientes que alcanzaron HbA1c <7 %, tanto a mediano como a largo plazo. Sin embargo, puede asociarse con un mayor riesgo de hipoglucemia y con aumento del peso corporal. El GDG señala que la elección debe considerar los valores y preferencias del paciente.
Comparación 4: añadir insulina basal frente a arGLP-1 sin cambios
- Recomendación: Para las personas con DM2 que presentan una respuesta subóptima a terapias basadas en arGLP-1, el GDG sugiere agregar insulina basal a la terapia de referencia con arGLP-1 junto con educación sobre el tratamiento con insulina (recomendación condicional, evidencia de baja certeza).
La adición de insulina basal mostró beneficios en el control de la HbA1c y la glucemia en ayunas, que se mantuvieron a largo plazo. También puede aumentar la incidencia de hipoglucemia. El GDG recomienda que la educación para el inicio de la insulina sea estructurada, incluya la técnica de inyección y el manejo de la hipoglucemia, y contemple un plan de seguimiento.
Esta guía basada en evidencia analiza cuatro estrategias para intensificar el tratamiento inyectable cuando el control glucémico sigue siendo insuficiente
Discusión
Esta guía evaluó cuatro estrategias para intensificar el tratamiento inyectable en personas con DM2 y respuesta subóptima a la monoterapia con arGLP-1. Los resultados muestran que cambiar simplemente de un arGLP-1 a otro ofrece beneficios pequeños e inconsistentes, mientras que las estrategias que incorporan un mecanismo adicional —cambiar a una terapia dual GIP/GLP-1, cambiar a una combinación de dosis fija (FRC) o agregar insulina basal— muestran mayores beneficios sobre el control glucémico.
Sin embargo, las tres estrategias presentan distintos perfiles de beneficio y riesgo. El cambio a FRC mostró una de las mayores mejoras en el control de la HbA1c y en el logro de los objetivos glucémicos, pero puede asociarse con mayor riesgo de hipoglucemia y aumento de peso. La adición de insulina basal también mejora el control glucémico, aunque puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. El cambio a una terapia dual GIP/GLP-1 mostró beneficios en el control glucémico y el peso, pero puede incrementar los efectos gastrointestinales. En las estrategias que incorporan insulina, el GDG destaca la importancia de una educación estructurada, el monitoreo de la glucosa y el manejo de la hipoglucemia.
La interpretación de estos resultados debe considerar que la evidencia disponible es limitada: solo ocho ECA sustentaron las cuatro comparaciones y la certeza de la evidencia fue de muy baja a moderada. Además, la mayoría de los estudios tuvo un seguimiento relativamente corto y fueron escasos los datos sobre resultados reportados por los pacientes y costo-efectividad. La guía tampoco incorporó representantes de pacientes en su grupo de trabajo.
Los autores señalan, además, que la definición de respuesta subóptima utilizada en la guía se basó en HbA1c >7 %, debido a las limitaciones de la evidencia disponible. En la práctica clínica, plantean que deberían considerarse también la duración del tratamiento con arGLP-1, la dosis máxima tolerada, el nivel basal de HbA1c, la respuesta inicial, la intolerancia y la adherencia.
Por tratarse de recomendaciones condicionales, la elección de la estrategia debe individualizarse según los objetivos glucémicos, el riesgo de hipoglucemia, las necesidades relacionadas con el peso, la carga del tratamiento y las preferencias del paciente. También deben considerarse la disponibilidad de los medicamentos, los costos, las políticas de cobertura y la capacidad del sistema de salud para brindar educación y monitoreo.
Por tratarse de recomendaciones condicionales, la elección de la estrategia debe individualizarse según los objetivos glucémicos, el riesgo de hipoglucemia, las necesidades relacionadas con el peso, la carga del tratamiento y las preferencias del paciente
Conclusiones
Esta guía proporciona un marco para intensificar el tratamiento más allá de la monoterapia con arGLP-1 en la DM2. El GDG sugiere no cambiar a otro arGLP-1 y plantea recomendaciones condicionales para cambiar a una terapia dual GIP/GLP-1, cambiar a una FRC o agregar insulina basal.
La elección debe realizarse de manera individualizada, considerando los objetivos glucémicos, el riesgo de hipoglucemia, el peso, la carga del tratamiento y las preferencias del paciente, junto con una educación y un seguimiento adecuados
Cuando un arGLP-1 no alcanza, las estrategias que agregan un mecanismo de acción diferente muestran mejores resultados glucémicos que permanecer con el mismo arGLP-1, aunque con perfiles de beneficio-riesgo diferentes
Diabetes tipo 2: intensificación después de GLP-1
Fuente
Luo Y, Xia J, Yao X, Jahed SA, et al. Guideline on treatment intensification with injectable therapies beyond GLP-1 RA based therapies in type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2026;239:113474.
