Un perfil de expresión de 487 genes identificó a los pacientes con dermatitis atópica con mayor probabilidad de responder de forma más rápida y efectiva a los inhibidores de JAK, aportando una herramienta para la selección terapéutica individualizada y la medicina de precisión
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La selección actual de la terapia para la dermatitis atópica no tiene en cuenta los impulsores moleculares de la enfermedad, lo que contribuye a un control insuficiente en una proporción importante de pacientes. En este trabajo, los autores desarrollaron y validaron una prueba de perfil de expresión génica destinada a orientar la selección de terapias sistémicas en dermatitis atópica.
Adelantan que un perfil de expresión de 487 genes identificó a los pacientes con dermatitis atópica con mayor probabilidad de obtener respuestas más rápidas y efectivas a los inhibidores de la quinasa de Janus (JAK) que a las terapias dirigidas a Th2 durante los primeros 3 meses de tratamiento, aportando una herramienta para la medicina de precisión.
Asimismo, destacan que en los pacientes con un perfil molecular Th2 no se observaron diferencias significativas en la eficacia entre las terapias dirigidas a Th2 y los inhibidores de JAK.
La selección actual de la terapia para la dermatitis atópica no tiene en cuenta los impulsores moleculares de la enfermedad, lo que contribuye a un control insuficiente en una proporción importante de pacientes
Introducción
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente de la piel caracterizada por prurito intenso, alteración de la barrera cutánea y desregulación inmunitaria. Su impacto sobre la calidad de vida puede ser considerable debido a la picazón persistente, el dolor, las alteraciones del sueño, las limitaciones en las actividades cotidianas, los brotes impredecibles y el estigma social.
La DA es una enfermedad heterogénea impulsada principalmente por la inflamación mediada por células T auxiliares tipo 2 (Th2), aunque con contribuciones variables de otras vías inmunológicas, como Th1 y Th17. El mayor conocimiento de su fisiopatología ha impulsado el desarrollo de terapias sistémicas avanzadas, entre ellas los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la vía Th2, como dupilumab, lebrikizumab, tralokinumab y nemolizumab, así como los inhibidores selectivos de la quinasa de Janus (JAK), como upadacitinib y abrocitinib.
Sin embargo, el abordaje terapéutico actual continúa basándose en gran medida en un esquema de prueba y error, ya que no considera los impulsores moleculares específicos de cada paciente al momento de seleccionar el tratamiento.
En este contexto, los autores realizaron un estudio prospectivo y multicéntrico en el que desarrollaron y validaron, a partir de muestras obtenidas de forma no invasiva de lesiones cutáneas, una prueba de perfil de expresión génica capaz de identificar qué terapia sistémica ofrece una mayor probabilidad de alcanzar una respuesta EASI-90 a los 3 meses.
Métodos
- Los autores utilizaron datos del estudio IDENTITY, una cohorte prospectiva, multicéntrica, longitudinal y observacional diseñada para desarrollar y validar una prueba de perfil de expresión génica capaz de predecir la respuesta a terapias sistémicas en enfermedades inflamatorias de la piel. Se incluyeron pacientes con dermatitis atópica, psoriasis y enfermedades relacionadas que iniciaban o cambiaban un tratamiento sistémico.
- La elección terapéutica quedó a criterio del médico tratante y los pacientes fueron seguidos periódicamente durante un máximo de 3 años. Para el presente análisis se utilizaron datos recopilados hasta junio de 2025.
- La eficacia terapéutica se evaluó mediante indicadores reportados por médicos y pacientes. Entre ellos se incluyeron el Eczema Area and Severity Index (EASI), la evaluación global del investigador, la superficie corporal afectada, la intensidad del prurito, la frecuencia de brotes y la calidad de vida.
- Las muestras se obtuvieron de forma no invasiva mediante raspados de lesiones cutáneas y piel no afectada. El ARN extraído fue analizado mediante secuenciación de ARN (RNA-Seq), permitiendo evaluar la expresión génica de cada muestra.
El objetivo del trabajo fue desarrollar y validar una prueba de perfil de expresión génica para guiar la selección de la terapia sistémica para la dermatitis atópica
- Para el entrenamiento del algoritmo se utilizaron muestras de 321 pacientes con dermatitis atópica o psoriasis tratados con terapias sistémicas. Los investigadores analizaron la expresión de 487 genes relacionados con 12 vías biológicas inflamatorias y cutáneas.
- A partir de estos datos desarrollaron un algoritmo basado en un conjunto de 12 redes neuronales capaz de clasificar a los pacientes según dos perfiles moleculares: un perfil con mayor probabilidad de respuesta a inhibidores de la quinasa de Janus (JAK) y un perfil molecular Th2.
- La prueba, denominada 487-GEP (gene expression profile), fue validada posteriormente en una cohorte independiente de 110 pacientes con dermatitis atópica moderada a grave que iniciaban o cambiaban una terapia sistémica. La respuesta al tratamiento se evaluó durante los primeros 3 meses, utilizando como principal criterio de eficacia la obtención de una mejoría clínica significativa.
Resultados
Validación del perfil de expresión génica
El estudio IDENTITY incluyó 1181 pacientes reclutados en 49 centros de Estados Unidos. Para la validación independiente del algoritmo 487-GEP se analizaron 110 pacientes con dermatitis atópica moderada a grave de 12 años o más que iniciaban o cambiaban una terapia sistémica.
Durante el seguimiento, el 25,2% de los pacientes alcanzó una respuesta EASI-90 a los 3 meses mediante el enfoque convencional de selección terapéutica. El perfil de expresión génica clasificó a los pacientes en dos grupos moleculares: un perfil molecular Th2 (69,6%) y un perfil de respuesta a inhibidores de JAK (30,4%).
Mejor respuesta clínica en pacientes con perfil de respuesta a inhibidores de JAK
Entre los pacientes identificados por el 487-GEP con un perfil de respuesta a inhibidores de JAK, aquellos tratados con esta clase terapéutica alcanzaron tasas significativamente más altas de EASI-90 a los 3 meses que quienes recibieron terapias dirigidas a Th2 (45,5% frente a 8,3%; p = 0,021).
Además, lograron EASI-90 3,8 veces más rápido (p = 0,049) y presentaron mayores tasas de aclaramiento cutáneo completo, evaluado mediante vIGA-AD 0 (36,4% frente a 0%; p = 0,006).
Por el contrario, en los pacientes con perfil molecular Th2 no se observaron diferencias significativas entre las terapias dirigidas a Th2 y los inhibidores de JAK en la proporción de pacientes que alcanzaron EASI-90, el tiempo hasta la respuesta o las tasas de aclaramiento cutáneo completo.
Los pacientes con dermatitis atópica que presentaban un perfil de respuesta a los inhibidores de JAK, determinado mediante la prueba 487-GEP, mostraron tasas significativamente más altas de EASI-90 y vIGA-AD 0 (piel limpia) y tuvieron una respuesta más rápida cuando fueron tratados con un inhibidor de JAK en comparación con una terapia dirigida a Th2
Beneficios reportados por los pacientes
Los pacientes con perfil de respuesta a inhibidores de JAK que recibieron un inhibidor de JAK también mostraron mejores resultados reportados por los propios pacientes. Una mayor proporción alcanzó ausencia de prurito (45,5% frente a 8,3%; p = 0,021), permaneció libre de brotes (54,5% frente a 16,7%; p = 0,041) y logró una calidad de vida sin impacto de la enfermedad (DLQI = 0) en comparación con quienes recibieron terapias dirigidas a Th2.
En cambio, entre los pacientes con perfil molecular Th2 no se detectaron diferencias significativas entre ambas estrategias terapéuticas en cuanto a prurito, frecuencia de brotes o calidad de vida.
Los pacientes con dermatitis tópica que presentaban un perfil de respuesta a los inhibidores de JAK, determinado mediante la prueba 487-GEP, tenían una probabilidad significativamente mayor de lograr la ausencia de picazón y de permanecer libres de brotes hasta por 3 meses cuando se trataban con un inhibidor de JAK en comparación con una terapia dirigida a las células Th2
Discusión
Los autores destacan que la heterogeneidad molecular de la DA y la creciente disponibilidad de terapias avanzadas dificultan la elección del tratamiento óptimo. En esta cohorte, solo uno de cada cuatro pacientes alcanzó EASI-90 a los 3 meses mediante el enfoque convencional de selección terapéutica, lo que evidencia las limitaciones de la estrategia actual basada en prueba y error.
La prueba de perfil de expresión génica 487-GEP permitió identificar un subgrupo de pacientes con un perfil de respuesta a inhibidores de JAK que obtuvo respuestas clínicas significativamente más rápidas y efectivas, con mayores tasas de aclaramiento cutáneo, ausencia de prurito y control de los brotes. Según los autores, estos hallazgos sugieren que una proporción de pacientes presenta impulsores inflamatorios que van más allá de la vía Th2 y que podrían beneficiarse especialmente de esta clase terapéutica.
Por el contrario, en los pacientes con perfil molecular Th2 no se observaron diferencias significativas entre las terapias dirigidas a Th2 y los inhibidores de JAK, lo que refuerza la importancia de considerar las características moleculares individuales al seleccionar el tratamiento.
Los investigadores señalan que la ausencia de herramientas objetivas para orientar la selección terapéutica obliga con frecuencia a probar múltiples tratamientos antes de lograr un control adecuado de la enfermedad. En este contexto, el 487-GEP podría facilitar una toma de decisiones más personalizada mediante un procedimiento de muestreo cutáneo simple y no invasivo, compatible con la práctica dermatológica habitual.
Conclusiones
La prueba de perfil de expresión génica 487-GEP identificó a los pacientes con DA con mayor probabilidad de lograr respuestas más rápidas y efectivas a los inhibidores de JAK que a las terapias dirigidas a Th2. Estos resultados respaldan el potencial de los perfiles moleculares para guiar la selección individualizada del tratamiento y avanzar hacia una medicina de precisión en DA.
Se destaca el potencial de los perfiles moleculares para guiar la selección individualizada del tratamiento y avanzar hacia una medicina de precisión en dermatitis atópica
Dermatitis atópica: la expresión génica impulsa la medicina de precisión
Fuente
Silverberg JI, Eichenfield LF, Armstrong AW, Bagel J, et al. The 487-gene expression profile test guides systemic therapy selection to improve outcomes for patients with atopic dermatitis: Results from a prospective trial. J Am Acad Dermatol 2026 Jun;94(6):1714-1722.
